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ACKR3

El receptor de quimiocina atípico 3, también conocido como receptor de quimiocina CXC tipo 7 (CXCR-7) y receptor acoplado a proteína G 159 (GPR159), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ACKR3 . [5] [6]

Este gen codifica un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. Pertenece a la familia de receptores de quimiocinas de GPCR. Dentro de esta familia, ACKR3 se clasifica como un GPCR de clase A. [7] Esta proteína GPCR se pensaba anteriormente que era un receptor para el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y se consideraba un receptor huérfano. Ahora se clasifica como un receptor de quimiocina capaz de unirse a las quimiocinas CXCL12 /SDF-1 y CXCL11 . La proteína también es un correceptor para los virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se han observado translocaciones que involucran a este gen y HMGA2 en el cromosoma 12 en lipomas. Se han encontrado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican la misma isoforma de proteína para este gen. Mientras que algunos informes afirman que el receptor induce la señalización después de la unión del ligando, hallazgos recientes en el pez cebra sugieren que CXCR7 funciona principalmente secuestrando la quimiocina CXCL12. [6]

Otro estudio ha proporcionado evidencia de que la unión del ligando a CXCR7 activa las quinasas MAP a través de las beta-arrestinas y, por lo tanto, tiene funciones más allá del secuestro del ligando. [8]

También se ha demostrado que ACKR3 secuestra péptidos opioides endógenos y se cree que modula su actividad. [9]

Nomenclatura

En 2013, el subcomité de receptores de quimiocinas del Comité de Nomenclatura y Normas de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica reevaluó el receptor de quimiocinas tipo 7 CXC (CXCR7) y lo clasificó como un receptor de quimiocinas atípico, lo que llevó a que se le cambiara el nombre a receptor de quimiocinas atípico 3 (ACKR3). Otros nombres que se han mencionado en la literatura, aunque con menos frecuencia, incluyen GPR159 y receptor huérfano RDC1, siendo este último un término que se encuentra principalmente en la literatura más antigua. [10]

Función

El ACKR3 se destaca como un receptor atípico debido a su naturaleza de señalización sesgada por la β-arrestina. En el caso de un receptor sesgado por la β-arrestina como el ACKR3, cuando se lo trata con un ligando no sesgado, desencadena vías de señalización mediadas únicamente por la β-arrestina. Lo que distingue al ACKR3 es su ausencia de participación de la proteína G, lo que lo distingue de los GPCR típicos. [11]

A pesar de que se considera atípico, las funciones de ACKR3 no implican que actúe como un receptor completamente inactivo para CXCL12. Por el contrario, una amplia literatura respalda la noción de que ACKR3 participa en la señalización activa, que se cree que depende de mecanismos mediados por arrestina. Sin embargo, su papel como receptor señuelo para CXCL12/SDF1 está bien establecido. Esto es evidente por la afinidad significativamente mayor de la unión de CXCL12 a ACKR3/CXCR7 en comparación con CXCR4, junto con su internalización constante facilitada por el reclutamiento de β-arrestina, sin eventos de señalización posteriores conocidos. [12] [13]

Ligandos

Además de CXCL12, ACKR3 interactúa con múltiples ligandos, entre ellos CXCL11 , factor inhibidor de macrófagos (MIF), adrenomedulina (ADM), péptidos opioides como nociceptina , dinorfina y encefalina , así como la quimiocina viral vCCL2/proteína inflamatoria viral de macrófagos II. [12] [14]

La inhibición de ACKR3 por ligandos como el péptido LIH383 (FGGFMRRK-NH 2 ) y las pequeñas moléculas conolidina , RTI-5152-12 y VUF15485 aumenta la actividad del péptido opioide y produce efectos analgésicos y antidepresivos en estudios con animales . [9] [15] [16]

Interacciones

Se ha demostrado que ACKR3 y CXCR4 interactúan, existen diferentes posibilidades con respecto a la participación de ACKR3 y CXCR4 en la señalización CXCL12: [12]

A) ACKR3 puede atenuar la señalización de CXCR4 mediante la formación de heterodímeros con CXCR4. Si bien esta interacción se observó inicialmente en células con sobreexpresión de CXCR7, rara vez se ha observado con CXCR7 endógeno.

B) Múltiples tipos de células demuestran que ACKR3 o CXCR4 controlan funciones celulares específicas (por ejemplo, migración, proliferación). La regulación específica de estas funciones se produce a través de uno de los receptores.

C) En muchos casos se han observado efectos sinérgicos entre CXCR4 y ACKR3, lo que sugiere que las respuestas celulares a CXCL12 requieren la presencia de ambos receptores. No se sabe con certeza si la heterodimerización de los receptores es responsable de estos efectos sinérgicos.

D) Además de los efectos sinérgicos, algunos estudios han demostrado efectos aditivos de ACKR3 y CXCR4 en funciones celulares específicas. Sin embargo, no se ha probado experimentalmente si la heterodimerización del receptor es necesaria para estos efectos aditivos. E) Dentro de tipos celulares específicos, los heterodímeros CXCR4, ACKR3 y CXCR4/ACKR3 controlan funciones celulares distintas. Este patrón parece ser una disposición común del sistema CXCL12 en varios tipos de células madre y progenitoras.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000144476 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000044337 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Balabanian K, Lagane B, Infantino S, Chow KY, Harriague J, Moepps B, et al. (octubre de 2005). "La quimiocina SDF-1/CXCL12 se une al receptor huérfano RDC1 en los linfocitos T y emite señales a través de él". The Journal of Biological Chemistry . 280 (42): 35760–35766. doi : 10.1074/jbc.M508234200 . PMID  16107333.
  6. ^ ab "Gen Entrez: receptor 7 de quimiocina CXCR7 (motivo CXC)".
  7. ^ Fumagalli A, Zarca A, Neves M, Caspar B, Hill SJ, Mayor F, et al. (diciembre de 2019). "Fosforilación de CXCR4/ACKR3 y reclutamiento de proteínas interactuantes: mecanismos clave que regulan su estado funcional". Farmacología molecular . 96 (6): 794–808. doi : 10.1124/mol.118.115360 . hdl : 10261/214032 . PMID  30837297. S2CID  73513931.
  8. ^ * Rajagopal S, Kim J, Ahn S, Craig S, Lam CM, Gerard NP, et al. (enero de 2010). "Señalización mediada por beta-arrestina pero no por proteína G por el receptor "señuelo" CXCR7". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (2): 628–632. Bibcode :2010PNAS..107..628R. doi : 10.1073/pnas.0912852107 . PMC 2818968 . PMID  20018651. 
  9. ^ ab Meyrath M, Szpakowska M, Zeiner J, Massotte L, Merz MP, Benkel T, et al. (junio de 2020). "El receptor de quimiocina atípico ACKR3/CXCR7 es un eliminador de amplio espectro de péptidos opioides". Nature Communications . 11 (1): 3033. Bibcode :2020NatCo..11.3033M. doi : 10.1038/s41467-020-16664-0 . PMC 7305236 . PMID  32561830. 
  10. ^ Bachelerie F, Graham GJ, Locati M, Mantovani A, Murphy PM, Nibbs R, et al. (marzo de 2014). "Nueva nomenclatura para receptores de quimiocinas atípicos". Nature Immunology . 15 (3): 207–208. doi :10.1038/ni.2812. PMID  24549061. S2CID  205367583.
  11. ^ Rajagopal S, Kim J, Ahn S, Craig S, Lam CM, Gerard NP, et al. (enero de 2010). "Señalización mediada por beta-arrestina pero no por proteína G por el receptor "señuelo" CXCR7". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (2): 628–632. Bibcode :2010PNAS..107..628R. doi : 10.1073/pnas.0912852107 . PMC 2818968 . PMID  20018651. 
  12. ^ abc Koch C, Engele J (noviembre de 2020). "Funciones del receptor CXCL12 ACKR3/CXCR7: lo que se ha percibido y lo que se ha pasado por alto". Farmacología molecular . 98 (5): 577–585. doi : 10.1124/molpharm.120.000056 . PMID  32883765. S2CID  221498026.
  13. ^ Pance K, Gramespacher JA, Byrnes JR, Salangsang F, Serrano JC, Cotton AD, et al. (febrero de 2023). "Quimeras dirigidas a receptores de citocinas modulares para la degradación dirigida de proteínas de la superficie celular y extracelulares". Nature Biotechnology . 41 (2): 273–281. doi :10.1038/s41587-022-01456-2. PMC 9931583 . PMID  36138170. 
  14. ^ Meyrath M, Szpakowska M, Zeiner J, Massotte L, Merz MP, Benkel T, et al. (junio de 2020). "El receptor de quimiocina atípico ACKR3/CXCR7 es un eliminador de amplio espectro de péptidos opioides". Nature Communications . 11 (1): 3033. Bibcode :2020NatCo..11.3033M. doi :10.1038/s41467-020-16664-0. PMC 7305236 . PMID  32561830. 
  15. ^ Szpakowska M, Decker AM, Meyrath M, Palmer CB, Blough BE, Namjoshi OA, Chevigné A (junio de 2021). "El analgésico natural conolidina se dirige al eliminador de opioides recientemente identificado ACKR3/CXCR7". Signal Transduct Target Ther . 6 (1): 209. doi :10.1038/s41392-021-00548-w. PMC 8169647 . PMID  34075018. 
  16. ^ Zarca AM, Adlere I, Viciano CP, Arimont-Segura M, Meyrath M, Simon IA, Bebelman JP, Laan D, Custers HG, Janssen E, Versteegh KL, Buzink MC, Nesheva DN, Bosma R, de Esch IJ, Vischer HF, Wijtmans M, Szpakowska M, Chevigné A, Hoffmann C, de Graaf C, Zarzycka BA, Windhorst AD, Smit MJ, Leurs R (marzo de 2024). "Caracterización farmacológica y radiomarcado de VUF15485, un agonista de molécula pequeña de alta afinidad para el receptor de quimiocina atípico ACKR3" (PDF) . Mol Farmacol . 105 (4): 301–312. Revista de Neurología de la Universidad de California en San Diego, California  .

Enlaces externos

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .