La conolidina es un alcaloide indólico . Los informes preliminares sugieren que podría proporcionar efectos analgésicos con pocos de los efectos secundarios perjudiciales asociados con los opioides como la morfina , aunque en la actualidad solo se ha evaluado en modelos de ratones.
La primera síntesis asimétrica total de conolidina fue desarrollada por Micalizio y colaboradores en 2011. [2] Esta ruta sintética permite el acceso a cualquiera de los enantiómeros (imagen especular) de la conolidina a través de una resolución enzimática temprana. Cabe destacar que la evaluación del material sintético resultó en el descubrimiento de que ambos enantiómeros del compuesto sintético muestran efectos analgésicos. [3]
El grupo Weinreb (2014) utilizó una adición conjugativa de un precursor de indol a un nitrosoalqueno sustituido con oxima para generar el esqueleto tetracíclico de conolidina en 4 pasos. [4]
Takayama y sus colegas (2016) sintetizaron conolidina y apparicina a través de una síntesis exo-dig catalizada con oro(I) de un aldehído piperidinílico racémico. [5]
Ohno y Fujii (2016) accedieron al intermedio pre-Mannich tricíclico a través de una ciclización en cascada catalizada por oro (I) quiral. [6]
En 2019, se desarrolló una síntesis de seis pasos utilizando una reacción de ciclización catalizada por oro y la reacción de Pictet-Spengler con un rendimiento general del 19 %. [7]
Farmacología
En 2011, el laboratorio de Bohn observó antinocicepción contra el dolor inducido químicamente y el derivado de la inflamación, y los experimentos indicaron la falta de modulación del receptor opioide, pero no pudieron definir un objetivo en particular. Un estudio de 2019 realizado por un grupo australiano y estadounidense de varios sitios descubrió a través de redes neuronales cultivadas que la conolidina puede inhibir el canal Ca v2.2 , un mecanismo observado en moléculas como la conotoxina . El grupo no pudo descartar una polifarmacología parcial contra otros objetivos. [8]
El DS54360155, un compuesto novedoso con un esqueleto bicíclico único y original, es un analgésico más potente que la conolidina en ratones. [11] El DS39201083 [12] y el DS34942424 [13] son otros derivados similares. Todos ellos carecen de actividad opioide mu. Los investigadores que encontraron el sitio de unión de la conolidina ACKR3/CKCR7 también desarrollaron un análogo sintético de este, llamado RTI-5152-12. Presenta una actividad aún mayor en ese receptor. [9]
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