Receptor de prostaglandina EP1

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

El receptor 1 de prostaglandina E ₂ ( EP ₁ ) es un receptor de prostaglandina de 42 kDa codificado por el gen PTGER1 . El EP ₁ es uno de los cuatro receptores EP identificados, EP ₁ , EP ₂ , EP ₃ y EP ₄ que se unen y median las respuestas celulares principalmente a la prostaglandina E ₂ ) (PGE ₂ ) y también, pero generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta a ciertos otros prostanoides (ver Receptores de prostaglandina ). ^[5] Los estudios con modelos animales han implicado al EP ₁ en varias respuestas fisiológicas y patológicas. Sin embargo, las diferencias clave en la distribución del EP ₁ entre estos animales de prueba y los humanos, así como otros problemas que complican la situación, hacen que sea difícil establecer la(s) función(es) de este receptor en la salud y la enfermedad humanas. ^[6]

Gene

El gen PTGER ₁ está ubicado en el cromosoma humano 19 en la posición p13.12 (es decir, 19p13.12), contiene 2 intrones y 3 exones , y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (ver receptores similares a la rodopsina#Subfamilia A14 ). ^[7]

Expresión

Estudios en ratones, ratas y cobayas han encontrado que el ARN mensajero y la proteína EP ₁ se expresan en los conductos colectores papilares del riñón, en el riñón, pulmón, estómago, tálamo y en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal , así como en varios sitios del sistema nervioso central . ^[8] Sin embargo, la expresión de EP ₁ en humanos, su expresión parece ser más limitada: se han detectado receptores EP _{1 en} mastocitos humanos , venas pulmonares, queratinocitos , miometrio y músculo liso del colon. ^{[6] [9]}

Ligandos

Ligandos activadores

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes potencias relativas en la unión y activación de EP ₁ : PGE ₂ ≥ PGE1 > PGF2alfa > PGD2 . La constante de disociación de afinidad de unión al receptor K _d (es decir, la concentración de ligando necesaria para unirse con el 50% de los receptores EP ₁ disponibles ) es ~20 nM y la de PGE1 ~40 para el receptor de ratón y ~25 nM para PGE2 con el receptor humano. ^{[9] [10]}

Debido a que la PGE ₂ activa múltiples receptores de prostanoides y tiene una vida media corta in vivo debido a su rápido metabolismo en las células por oxidación omega y oxidación beta, los activadores selectivos de EP ₁ metabólicamente resistentes son útiles para el estudio de la función de EP ₁ y podrían ser clínicamente útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades. Solo se ha sintetizado e identificado un agonista de este tipo que es altamente selectivo en la estimulación de EP _{1 , ONO-D1-OO4. Este compuesto tiene un valor de unión inhibidor de K i} (ver Bioquímica#Afinidad de unión receptor/ligando ) de 150 nM en comparación con el de 25 nM para PGE ₂ y, por lo tanto, es ~5 veces más débil que PGE ₂ . ^[9]

Ligandos inhibidores

SC51322 (K _i = 13,8 nM), GW-848687 (K _i = 8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 y varios otros compuestos sintéticos que se citan en la siguiente referencia son antagonistas competitivos selectivos para EP ₁ que se han utilizado para estudios en modelos animales de enfermedades humanas. La carbacilina, el 17-feniltrinor PGE ₁ y varios otros compuestos probados son antagonistas duales de EP ₁ /EP ₃ (la mayoría de los antagonistas del receptor de prostanoides comercializados muestran una selectividad deficiente para el receptor). ^[9]

Mecanismo de activación celular

Cuando se une inicialmente a PGE ₂ u otro ligando estimulante, EP ₁ moviliza proteínas G que contienen el complejo de subunidad Gq alfa (Gαq/11)-G beta-gamma . Estas dos subunidades a su vez estimulan la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa que aumenta los niveles de Ca ²⁺ citosólico celular, regulando así las vías de señalización celular sensibles al Ca ²⁺ que incluyen, entre varias otras, aquellas que promueven la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C. ^{[6] Dado que este aumento del Ca 2+} citosólico también puede contraer las células musculares, EP ₁ se ha clasificado como un tipo contráctil de receptor de prostanoide. La activación de las proteínas quinasas C retroalimenta para fosforilar y, por lo tanto, desensibiliza al receptor EP _{1 activado (ver} desensibilización homóloga , pero también puede desensibilizar otros tipos de receptores prostanoides y no prostanoides (ver desensibilización heteróloga ). Estas desensibilizaciones limitan una mayor activación del receptor EP ₁ dentro de la célula. ^{[6] [10] [11]} Simultáneamente con la movilización de estas vías, el EP ₁ activado por ligando estimula las vías ERK , p38 mitógeno-quinasas activadas y CREB que conducen a respuestas funcionales celulares. ^[12]

Función

Estudios que utilizan animales genéticamente modificados para carecer de EP ₁ y complementados con estudios que utilizan tratamiento con antagonistas y agonistas del receptor EP _{1 indican que este receptor cumple varias funciones.} 1) Media la hiperalgesia debido a los receptores EP1 ₁ ubicados en el sistema nervioso central, pero suprime la percepción del dolor debido a E ₁ ubicado en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal en ratas. Por lo tanto, PGE ₂ causa un aumento de la percepción del dolor cuando se administra en el sistema nervioso central, pero inhibe la percepción del dolor cuando se administra sistémicamente ^{[ cita requerida ]} ; 2) Promueve el desarrollo de cáncer de colon en ratones inducidos por azoximetano y knock out del gen APC . 3) Promueve la hipertensión en ratones diabéticos y ratas espontáneamente hipertensas. 4) Suprime el comportamiento impulsivo inducido por estrés y la disfunción social en ratones al suprimir la activación de la señalización del receptor de dopamina D1 y del receptor de dopamina D2 . 5) Mejora la diferenciación de los linfocitos de células T no comprometidos al fenotipo de células Th1 y, por lo tanto, puede favorecer el desarrollo de respuestas inflamatorias en lugar de alérgicas a la estimulación inmunológica en roedores. Los estudios con células humanas indican que EP ₁ cumple una función similar en las células T. 6) Puede reducir la expresión de proteínas de transporte de sodio-glucosa en la membrana apical o células de la mucosa intestinal en roedores. ^{[6] [12] [13] [14]} 7) Puede estar involucrado de manera diferencial en la etiología de lesiones cerebrales agudas. La inhibición farmacológica o la eliminación genética del receptor EP ₁ producen efectos beneficiosos o perjudiciales en modelos de roedores de trastornos neurológicos como accidente cerebrovascular isquémico , ^[15] convulsión epiléptica , ^[16] lesión cerebral inducida quirúrgicamente ^[17] y lesión cerebral traumática . ^[18]

Estudios clínicos

Los antagonistas del receptor EP1 se han estudiado clínicamente principalmente para tratar la hiperalgesia . Se han desarrollado numerosos antagonistas del EP, incluidos SC51332, GW-848687X, un fármaco que contiene benzofurano que ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento de diversos síndromes hiperalgésicos en modelos animales. Hasta el momento, no se ha informado de que ninguno de ellos sea útil en humanos. ^[9]

Véase también

• Receptores de prostaglandinas
• Receptores de prostanoides
• Receptor 2 de prostaglandina E2 (EP2)
• Receptor 3 de prostaglandina E2 (EP3)
• Receptor 4 de prostaglandina E2 (EP4)
• Receptor de eicosanoides

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000160951 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000019464 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• "Receptores de prostanoides: EP1". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 2016-03-03 . Consultado el 2008-12-09 .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .