La secuencia genética de los receptores H 3 expresa solo alrededor del 22% y el 20% de homología con los receptores H 1 y H 2 respectivamente.
Existe mucho interés en el receptor de histamina H3 como un objetivo terapéutico potencial debido a su participación en el mecanismo neuronal detrás de muchos trastornos cognitivos y especialmente su ubicación en el sistema nervioso central. [6] [7]
Al igual que todos los receptores de histamina, el receptor H 3 es un receptor acoplado a la proteína G. El receptor H 3 está acoplado a la proteína G G i , por lo que conduce a la inhibición de la formación de AMPc . Además, las subunidades β y γ interactúan con los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N , para reducir la afluencia de calcio mediada por el potencial de acción y, por lo tanto, reducir la liberación de neurotransmisores. Los receptores H 3 funcionan como autorreceptores presinápticos en las neuronas que contienen histamina. [8]
La expresión diversa de los receptores H 3 en toda la corteza y la subcorteza indica su capacidad para modular la liberación de una gran cantidad de neurotransmisores.
Se cree que los receptores H3 desempeñan un papel en el control de la saciedad. [9]
Isoformas
Existen al menos seis isoformas del receptor H3 en el ser humano, y hasta ahora se han descubierto más de 20. [10] En ratas se han identificado hasta ahora seis subtipos del receptor H3 . También se han descrito tres isoformas en ratones. [11] Todos estos subtipos tienen diferencias sutiles en su farmacología (y presumiblemente en su distribución, según estudios en ratas), pero el papel fisiológico exacto de estas isoformas aún no está claro.
Actualmente no existen productos terapéuticos que actúen como agonistas selectivos de los receptores H3 , aunque sí existen varios compuestos que se utilizan como herramientas de investigación y que son agonistas razonablemente selectivos. Algunos ejemplos son:
Cipralisant (inicialmente evaluado como antagonista H3 , luego se descubrió que era un agonista, muestra selectividad funcional , activando algunas vías acopladas a proteína G pero no otras) [12]
Proxyfan (selectividad funcional compleja; efectos agonistas parciales sobre la inhibición de AMPc y la actividad de MAPK, antagonista sobre la liberación de histamina y agonista inverso sobre la liberación de ácido araquidónico)
Antagonistas
Entre ellos se incluyen: [13]
A-304121 (Sin formación de tolerancia, antagonista silencioso) [14]
El receptor H3 es un objetivo terapéutico potencial prometedor para muchos trastornos (cognitivos) que son causados por una disfunción del receptor histaminérgico H3R, porque está vinculado al sistema nervioso central y su regulación de otros neurotransmisores. [6] [16] [17] Ejemplos de tales trastornos son: trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), síndrome de Tourette, Parkinson, TOC, TDAH, TSA y adicciones a las drogas. [6] [17]
Este receptor se ha propuesto como objetivo para el tratamiento de los trastornos del sueño . [18] El receptor también se ha propuesto como objetivo para el tratamiento del dolor neuropático . [19]
Debido a su capacidad para modular otros neurotransmisores, los ligandos del receptor H3 se están investigando para el tratamiento de numerosas afecciones neurológicas, incluyendo la obesidad (debido a la interacción del sistema histamina/ orexinérgico ), trastornos del movimiento (debido a la modulación del receptor H3 de la dopamina y el GABA en los ganglios basales ), esquizofrenia y TDAH (de nuevo debido a la modulación de la dopamina) y se están realizando investigaciones para determinar si los ligandos del receptor H3 podrían ser útiles para modular la vigilia (debido a los efectos sobre la noradrenalina, el glutamato y la histamina). [20] [7]
También hay evidencia de que el receptor H3 juega un papel importante en el síndrome de Tourette . [21] Los modelos de ratón y otras investigaciones demostraron que la reducción de la concentración de histamina en el receptor H3 causa tics, pero la adición de histamina en el cuerpo estriado disminuye los síntomas. [22] [23] [24] La interacción entre la histamina (receptor H3) y la dopamina, así como otros neurotransmisores, es un mecanismo subyacente importante detrás del trastorno. [25]
Historia
1983 Se identifica farmacológicamente el receptor H 3 . [26]
1988 Se descubrió que el receptor H 3 mediaba la inhibición de la liberación de serotonina en la corteza cerebral de ratas. [27]
1997 Se ha demostrado que los receptores H 3 modulan la liberación isquémica de noradrenalina en animales. [28]
1999 Receptor H 3 clonado [29]
Los receptores H 3 2000 se consideran la "nueva frontera en la isquemia miocárdica " [30]
2002 ratones H 3 (-/-) (ratones que no tienen este receptor) [31]
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000101180 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039059 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (noviembre de 1990). "Identificación de dos subtipos de receptores de histamina H3" (resumen) . Farmacología molecular . 38 (5): 610–3. PMID 2172771.
^ abc Rapanelli, Maximiliano. “Los dos magníficos: la histamina y el receptor H3 como moduladores clave del circuito estriatal”. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (febrero de 2017): 36–40
^ ab Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal y Holger Stark. “El receptor H3 de histamina como posible objetivo de los síntomas cognitivos en las enfermedades neuropsiquiátricas”. Behavioural Brain Research 312 (octubre de 2016): 415–430
^ "InterPro: IPR003980 Receptor de histamina H3". InterPro . Instituto Europeo de Bioinformática.
^ Attoub S, Moizo L, Sobhani I, Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A (junio de 2001). "El receptor H3 está involucrado en la inhibición de la ingesta de alimentos por la colecistoquinina en ratas". Ciencias de la vida . 69 (4): 469–78. doi :10.1016/S0024-3205(01)01138-9. PMID 11459437.
^ Bakker RA (octubre de 2004). "Isoformas del receptor H3 de histamina". Investigación sobre la inflamación . 53 (10): 509–16. doi :10.1007/s00011-004-1286-9. PMID 15597144. S2CID 9630188.
^ Rouleau A, Héron A, Cochois V, Pillot C, Schwartz JC, Arrang JM (septiembre de 2004). "Clonación y expresión del receptor de histamina H3 del ratón: evidencia de múltiples isoformas". Journal of Neurochemistry . 90 (6): 1331–8. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . PMID 15341517. S2CID 29078902.
^ Krueger KM, Witte DG, Ireland-Denny L, et al. (julio de 2005). "Farmacología dependiente de la proteína G de los ligandos del receptor H3 de histamina: evidencia de conformaciones heterogéneas del receptor en estado activo". J. Pharmacol. Exp. Ther . 314 (1): 271–81. doi :10.1124/jpet.104.078865. PMID 15821027. S2CID 20470970.
^ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R, Pawlowski GP, Fadnis L, Khan MA, et al. (mayo de 1999). "Desarrollo de derivados de trans-2-[1H-imidazol-4-il] ciclopropano como nuevos ligandos de alta afinidad para el receptor H3 de histamina" (resumen) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 289 (2): 1160–8. PMID 10215700.
^ Pan JB, Yao BB, Miller TR, Kroeger PE, Bennani YL, Komater VA, et al. (agosto de 2006). "Evidencia de tolerancia tras dosis repetidas en ratas con ciproxifan, pero no con A-304121". Ciencias de la vida . 79 (14): 1366–1379. doi :10.1016/j.lfs.2006.04.002. PMID 16730751.
^ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM, et al. (septiembre de 2004). "Propiedades farmacológicas y conductuales de A-349821, un antagonista selectivo y potente del receptor H3 de histamina humano". Biochem. Pharmacol . 68 (5): 933–45. doi :10.1016/j.bcp.2004.05.048. PMID 15294456.
^ Bolam, J. Paul y Tommas J. Ellender. “La histamina y el cuerpo estriado”. Neuropharmacology 106 (julio de 2016): 74–84
^ ab Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal y Holger Stark. “El receptor H3 de histamina como posible objetivo de los síntomas cognitivos en las enfermedades neuropsiquiátricas”. Behavioural Brain Research 312 (octubre de 2016): 415–430
^ Passani MB, Lin JS, Hancock A, Crochet S, Blandina P (diciembre de 2004). "El receptor de histamina H3 como un nuevo objetivo terapéutico para los trastornos cognitivos y del sueño". Tendencias en ciencias farmacológicas . 25 (12): 618–25. doi :10.1016/j.tips.2004.10.003. PMID 15530639.
^ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A, Bingham S, Dalziel RG, Brass A, et al. (agosto de 2008). "Los nuevos antagonistas del receptor H3 de histamina GSK189254 y GSK334429 son eficaces en modelos de rata de dolor neuropático inducido quirúrgicamente y por virus". Pain . 138 (1): 61–9. doi :10.1016/j.pain.2007.11.006. PMID 18164820. S2CID 43724064.
^ Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (febrero de 2005). "El receptor H3 de histamina: de la clonación genética a los fármacos receptores H3". Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (2): 107–20. doi : 10.1038/nrd1631 . PMID: 15665857. S2CID : 32781560.
^ Cox, Joanna H., Stefano Seri y Andrea E. Cavanna. “Modulación histaminérgica en el síndrome de Tourette”. Opinión de expertos sobre medicamentos huérfanos 4, n.º 2 (1 de febrero de 2016): 205–213
^ Bolam, J. Paul y Tommas J. Ellender. “La histamina y el cuerpo estriado”. Neuropharmacology 106 (julio de 2016): 74–84
^ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito y Christopher Pittenger. “Modulación histamínica del circuito de los ganglios basales en el desarrollo del acicalamiento patológico”. Actas de la Academia Nacional de Ciencias (5 de junio de 2017): 6599–6604
^ Rapanelli, Maximiliano y Christopher Pittenger. “Histamina y receptores de histamina en el síndrome de Tourette y otras afecciones neuropsiquiátricas”. Neuropharmacology 106 (julio de 2016): 85–90
^ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. “La deficiencia de histidina descarboxilasa causa el síndrome de Tourette: hallazgos paralelos en humanos y ratones”. Neuron 81, n.º 1 (8 de enero de 2014): 77–90
^ Arrang JM, Garbarg M, Schwartz JC (abril de 1983). "Autoinhibición de la liberación de histamina cerebral mediada por una nueva clase (H3) de receptor de histamina". Nature . 302 (5911): 832–7. Bibcode :1983Natur.302..832A. doi :10.1038/302832a0. PMID 6188956. S2CID 4302564.
^ Schlicker E, Betz R, Göthert M (mayo de 1988). "Inhibición de la liberación de serotonina mediada por el receptor H3 de histamina en la corteza cerebral de la rata". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 337 (5): 588–90. doi :10.1007/BF00182737. PMID 3412497. S2CID 24168192.
^ Hatta E, Yasuda K, Levi R (noviembre de 1997). "La activación de los receptores H3 de histamina inhibe la liberación de noradrenalina mediada por transportadores en un modelo humano de isquemia miocárdica prolongada" (resumen) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 283 (2): 494–500. PMID 9353362.
^ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, et al. (junio de 1999). "Clonación y expresión funcional del receptor de histamina H3 humano". Farmacología molecular . 55 (6): 1101–7. doi :10.1124/mol.55.6.1101. PMID 10347254. S2CID 25542667.
^ Levi R, Smith NC (marzo de 2000). "Receptores de histamina H(3): una nueva frontera en la isquemia miocárdica" (resumen) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 292 (3): 825–30. PMID 10688593.
^ Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, et al. (agosto de 2002). "Caracterización conductual de ratones que carecen de receptores de histamina H(3)". Farmacología molecular . 62 (2): 389–97. doi :10.1124/mol.62.2.389. PMID 12130692. S2CID 25583387.
Lectura adicional
Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, et al. (septiembre de 1997). "Unión Internacional de Farmacología. XIII. Clasificación de los receptores de histamina". Pharmacological Reviews . 49 (3): 253–78. PMID 9311023.
Malinowska B, Godlewski G, Schlicker E (junio de 1998). "Receptores de histamina H3: caracterización general y su función en el sistema cardiovascular". Revista de fisiología y farmacología . 49 (2): 191–211. PMID 9670104.
Leurs R, Hoffmann M, Wieland K, Timmerman H (enero de 2000). "Por fin se clona el gen del receptor H3". Tendencias en ciencias farmacológicas . 21 (1): 11–2. doi :10.1016/S0165-6147(99)01411-X. PMID 10637648.
Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (febrero de 2005). "El receptor H3 de histamina: de la clonación genética a los fármacos receptores H3". Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (2): 107–20. doi : 10.1038/nrd1631 . PMID: 15665857. S2CID : 32781560.
Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (abril de 2006). "Antagonistas del receptor H3 de histamina: potencial preclínico para el tratamiento de la obesidad y los trastornos cognitivos". Molecular Interventions . 6 (2): 77–88, 59. doi :10.1124/mi.6.2.5. PMID 16565470.
Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, et al. (junio de 1999). "Clonación y expresión funcional del receptor de histamina H3 humano". Farmacología molecular . 55 (6): 1101–7. doi :10.1124/mol.55.6.1101. PMID 10347254. S2CID 25542667.
Nakamura T, Itadani H, Hidaka Y, Ohta M, Tanaka K (diciembre de 2000). "Clonación molecular y caracterización de un nuevo receptor de histamina humano, HH4R". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 279 (2): 615–20. doi :10.1006/bbrc.2000.4008. PMID 11118334.
Cogé F, Guénin SP, Audinot V, Renouard-Try A, Beauverger P, Macia C, et al. (abril de 2001). "Organización genómica y caracterización de variantes de empalme del receptor de histamina H3 humano". The Biochemical Journal . 355 (Pt 2): 279–88. doi :10.1042/0264-6021:3550279. PMC 1221737 . PMID 11284713.
Silver RB, Poonwasi KS, Seyedi N, Wilson SJ, Lovenberg TW, Levi R (enero de 2002). "La disminución del calcio intracelular media la atenuación inducida por el receptor H3 de histamina de la exocitosis de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas cardíacas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (1): 501–6. Bibcode :2002PNAS...99..501S. doi : 10.1073/pnas.012506099 . PMC 117589 . PMID 11752397.
Wiedemann P, Bönisch H, Oerters F, Brüss M (abril de 2002). "Estructura del gen del receptor H3 de histamina humano (HRH3) e identificación de variaciones naturales". Journal of Neural Transmission . 109 (4): 443–53. doi :10.1007/s007020200036. PMID 11956964. S2CID 32434148.
Wellendorph P, Goodman MW, Burstein ES, Nash NR, Brann MR, Weiner DM (junio de 2002). "Clonación molecular y farmacología de isoformas funcionalmente distintas del receptor de histamina H(3) humano". Neurofarmacología . 42 (7): 929–40. doi :10.1016/S0028-3908(02)00041-2. PMID 12069903. S2CID 54326678.
Lozeva V, Tuomisto L, Tarhanen J, Butterworth RF (octubre de 2003). "Concentraciones aumentadas de histamina y su metabolito, tele-metilhistamina, y regulación negativa de los sitios del receptor H3 de histamina en tejido cerebral autopsiado de pacientes cirróticos que murieron en coma hepático". Journal of Hepatology . 39 (4): 522–7. doi :10.1016/S0168-8278(03)00353-2. PMID 12971961.
Lippert U, Artuc M, Grützkau A, Babina M, Guhl S, Haase I, et al. (julio de 2004). "Los mastocitos de la piel humana expresan receptores H2 y H4, pero no H3". The Journal of Investigative Dermatology . 123 (1): 116–23. doi : 10.1111/j.0022-202X.2004.22721.x . PMID 15191551.
Enlaces externos
"Receptores de histamina: H3". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 25 de diciembre de 2013. Consultado el 20 de julio de 2006 .
