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Receptor 2 de ácidos grasos libres

El receptor de ácidos grasos libres 2 ( FFAR2 ), también conocido como receptor acoplado a proteína G 43 (GPR43), es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) similar a la rodopsina codificado por el gen FFAR2 . [5] En los humanos, el gen FFAR2 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19 en la posición 13.12 (19q13.12). [6]

FFAR2, al igual que otros GPCR, se encuentra en la membrana celular y se activa mediante la unión de ligandos específicos , regulando varias funciones celulares. [7] FFAR2 es parte de la familia de receptores de ácidos grasos libres , que también incluye FFAR1 (GPR40), FFAR3 (GPR41) y FFAR4 (GPR120). FFAR2 y FFAR3 son activados por ácidos grasos de cadena corta (SCFA), mientras que FFAR1 y FFAR4 responden a ácidos grasos de cadena larga . [8] [9]

Los SCFA, producidos por las bacterias intestinales, desempeñan un papel clave en varias funciones corporales al activar el FFAR2. Este receptor está implicado en la regulación de los niveles de insulina y glucosa, la inflamación, el desarrollo de tejido graso y el crecimiento de ciertas células cancerosas y no cancerosas. [10] Debido a su papel en estos procesos, el FFAR2 ha sido estudiado por su posible participación en enfermedades como la diabetes , la inflamación, la obesidad, la cetoacidosis , ciertos tipos de cáncer, enfermedades neurológicas e infecciones. [11] [12]

Se están desarrollando terapias dirigidas a FFAR2 para modular su actividad en estas condiciones, ofreciendo posibles nuevos tratamientos para enfermedades influenciadas por los SCFA. [13]

Activadores e inhibidores

FFAR2 y FFR3 son activados principalmente por ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) que tienen de 2 a 6 carbonos de longitud (ver longitud de ácidos grasos ). En humanos, el ácido acético , que tiene 2 átomos de carbono, es un fuerte activador de FFAR2 pero muy débil activador de FFAR3; [14] los ácidos propiónico y butírico , que tienen 3 y 4 carbonos, respectivamente, son fuertes activadores tanto de FFAR2 como de FFAR3; [15] el ácido pentanoico , que tiene 5 átomos de carbono, es un activador débil de FFAR2 pero fuerte activador de FFAR3; [16] y el ácido hexanoico , que tiene 6 átomos de carbono, es un activador débil de FFAR3 [9] pero no se ha reportado su efecto sobre FFAR2. [14] Más recientemente, se ha demostrado que el ácido graso del cuerpo cetónico , ácido acetoacético , aunque no está clasificado como un AGCC, activa FFAR2 con una potencia similar a los ácidos acético y propiónico. [17]

Se han desarrollado muchos fármacos que se unen a FFAR2 y regulan su actividad. 1) MOMBA, Sorbate, [15] y Compound 1 [18] son ​​agonistas ortostáticos, es decir, se unen al mismo sitio que los SCFA para activar FFAR2. 2) Compound 58 y AZ1729 son agonistas alostéricos positivos, es decir, se unen a FFAR2 en un sitio diferente al sitio de unión ortostático y no alteran por sí mismos la actividad de FFAR2, pero mejoran la capacidad de los SCFA y otros agonistas ortostáticos de FFAR2 para activar FFAR2. [18] 3) CATPB y BTI-A-404 son agonistas inversos, es decir, se unen al mismo sitio que los SCFA pero inducen una respuesta opuesta a la inducida por los SCFA. [19] 4) 4-CMTB [15] y TUG-1375 [11] [20] se clasifican como agonistas de FFAR2 pero se necesitan estudios para definir sus sitios de unión en FFAR2. Y 5) GLPG0974 es un antagonista alostérico, es decir, inhibe FFAR2 humano al unirse a un sitio diferente al sitio de unión de los SCFA. GLPGO908 no se une ni inhibe FFAR2 de roedores [20] pero, no obstante, GLPG0974 tiene efectos en roedores . Las acciones fuera del objetivo como estas deben considerarse, pero a menudo no se consideran, en estudios sobre las acciones de los SCFA y los fármacos FFAR2. [15] Además, los SCFA tienen muchas acciones que no involucran a FFAR2, por ejemplo, activan FFAR3, GPR109A (ahora denominado receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 o HCA2) y otros dos GPR, Olfr78 y Olfr558. [10] La mayoría de los estudios aquí presentados incluyen experimentos en los que las acciones de los SCFA y los fármacos reguladores de FFAR2 en células y animales se prueban más a fondo en las células y animales a los que se les ha hecho expresar relativamente poco o nada de FFAR2 mediante métodos de supresión o eliminación de genes , respectivamente. Los efectos de los SCFA y los fármacos deberían reducirse o desaparecer en las células y animales que expresan de forma insuficiente o carecen de FFAR2.

Distribución de tejidos

Estudios han detectado la proteína FFAR2 y/o su ARN mensajero (un indicador de la expresión de la proteína FFAR2) en los siguientes tipos de células, líneas celulares y tejidos: 1) células K enteroendocrinas humanas y de roedores , es decir, células ubicadas en el epitelio del intestino delgado; 2) células L enteroendocrinas humanas y de roedores , es decir, células ubicadas en el epitelio del intestino delgado y el colon; [21] [22] [23] [24] 3) tejido graso humano y de roedores y/o células grasas cultivadas ; [21] 4) células en islotes pancreáticos humanos y de roedores (estos islotes contienen las células beta y las células alfa que sintetizan y secretan insulina y glucagón , respectivamente, en la sangre); [25] 5) células en y/o derivadas de células en el bazo, ganglios linfáticos , médula ósea y sangre humanos o de ratón (p. ej., monocitos, linfocitos , [23] y neutrófilos [26] ); 6) células dendríticas de ratón [27] y, según estudios indirectos, humanas [28] ; 7) células en o derivadas de células en riñones, corazones, cerebros (p. ej., hipotálamo ), membranas fetales y placentas humanos y/o de roedores ; [23] [29] 8) células en las papilas linguales de las papilas gustativas de las lenguas humanas; [23] 9) arterias renales , aortas y arterias ilíacas de ratón ; [30] 10) varias líneas celulares humanas, incluidas las células de cáncer de colon SW480, SW620, HT-29 y T84, células de cáncer de colon NCI-H716 que tienen una morfología de linfoblastos , células de cáncer colorrectal Caco-2 , células de cáncer duodenal Hutu-80, células de liposarcoma SW872 , células de cáncer de mama MDA-MB-231 , MDA-MB-436 y MCF7 , células de cáncer de hígado Huh7 y JHH-4, células de leucemia mieloide aguda THP-1 , células de leucemia promielocítica aguda U937 y células de leucemia mieloide aguda K562. células de leucemia mieloide crónica; [23] y 11) las diversas líneas celulares de ratón y rata que se analizan a continuación. FFAR2 también se expresa en una amplia gama de tejidos en otros animales, como vacas, cerdos, ovejas, gatos y perros. [23]

Formación de ácidos grasos de cadena corta

La administración oral de glucosa provoca un aumento mucho mayor de los niveles de insulina en sangre y un aumento mucho menor de los niveles de glucosa en sangre que los provocados por infusiones intravenosas de glucosa. Esta diferencia, denominada efecto incretina , se debe a la activación de las células intestinales portadoras de FFAR2 por los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que excretan las bacterias intestinales . [31] Las microbiotas dentro del intestino delgado y el colon de animales y humanos consisten en una amplia gama de microorganismos y virus . Los microorganismos ingieren los alimentos que consumen sus huéspedes, incluidas las fibras dietéticas solubles , por ejemplo, almidón resistente , goma xantana e inulina , las tres resistentes a las enzimas digestivas de los huéspedes. [32] Ciertos microorganismos (por ejemplo, bacterias anaeróbicas [33] ), fermentan [21] estas fibras dietéticas para formar y luego excretar AGCC (principalmente ácidos acético, propiónico y butírico [34] ). [35] Los niveles relativos de estos tres SCFA en los intestinos de los humanos son de aproximadamente 60:20:20, respectivamente. [13] Los SCFA intestinales activan las células portadoras de FFAR2 en las paredes intestinales cercanas y también ingresan a la circulación sanguínea para activar las células portadoras de FFAR2 en tejidos distantes. [10] Los SCFA también pueden ser producidos y liberados por las bacterias y/o las células huésped en el tejido que contiene infecciones bacterianas. [13]

Importancia clínica

Diabetes

Tipo 2

Los SCFA excretados por las bacterias que consumen fibra dietética soluble en el intestino activan FFAR2 en las células L intestinales cercanas. Esto estimula a estas células a secretar GLP-1 (es decir, péptido similar al glucagón-1) y PYY (es decir, péptido YY) en la sangre. GLP-1 estimula las células beta pancreáticas para secretar insulina en la sangre e inhibe que las células alfa pancreáticas secreten glucagón en la sangre. Dado que la insulina hace que las células absorban glucosa en sangre y el glucagón hace que el hígado libere glucosa en la sangre, la activación de las células L por FFAR2 reduce los niveles de glucosa en sangre. Además, PYY [36] y GLP-1 [37] reducen el apetito y el consumo de alimentos. Los SCFA excretados también activan FFAR2 en las células K intestinales cercanas para simular su secreción de GIP (es decir, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). GIP estimula la secreción de insulina pero, quizás paradójicamente, también estimula la secreción de glucagón; Sin embargo, el efecto neto del GIP es reducir los niveles de glucosa en sangre. El GIP también ralentiza la motilidad gástrica. [14] [38] Además, tanto el GLP-1 como el GIP protegen a las células beta pancreáticas de morir por apoptosis (ver muerte celular programada ). [14] Los SCFA excretados por los microorganismos intestinales también pasan a través del epitelio intestinal para ingresar al torrente sanguíneo [34] y activan FFAR2 en células ubicadas en tejidos distantes como las células beta del páncreas [36] y las células grasas del tejido adiposo . [34]

Las personas con diabetes tipo 2, particularmente en casos avanzados, han perdido casi por completo el efecto incretina. [39] Un estudio trató a hombres sanos no diabéticos con el antagonista del receptor GLP-1 (es decir, bloqueador de la activación del receptor) exendin(9-39)NH2a (también llamado avexitide [40] ), el antagonista del receptor GIP GIP(3-30)NH2, [41] o ambos antagonistas y los desafió con una prueba de tolerancia a la glucosa oral . Los hombres tratados con cualquiera de los agentes respondieron a la prueba de tolerancia con disminuciones modestas en los niveles de insulina en sangre y aumentos modestos en los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, los hombres tratados con ambos antagonistas respondieron con niveles muy bajos de insulina y muy altos de glucosa en sangre: sus respuestas fueron similares a las de las personas con diabetes tipo 2. [39] [42] Este estudio muestra que 1) la estimulación del FFAR2 en las células K y L por los SCFA subyace a las diferencias entre los desafíos de glucosa oral e intravenosa definidos por el efecto incretina y 2) FFAR2 funciona para regular los niveles de insulina y glucosa en sangre. Esto no prueba que la diabetes tipo 2 sea una enfermedad FFAR2-incretina: la secreción posterior a la alimentación de las incretinas (es decir, GLP-1 y GIP) está alterada en la diabetes tipo 2, pero el deterioro parece resultar principalmente de disminuciones en la respuesta de las células alfa del páncreas al GLP-1. Esta conclusión está respaldada por estudios que muestran que los individuos diabéticos tipo 2 que son tratados con grandes cantidades de GLP-1 y desafiados con glucosa intravenosa muestran cambios en los niveles de insulina y glucosa en sangre que son similares a los de los individuos no diabéticos. [39] De hecho, los agonistas de GLP-1, por ejemplo, Dulaglutide , [43] y un agonista de GLP-1 y GIP primero en su tipo, Tirzepatide , [44] se utilizan para tratar la diabetes tipo 2.

Tipo 1

Los ratones knock out del gen Ffar2 (es decir, ratones a los que se les han eliminado o inactivado sus genes Ffar2 ) tienen masas de células beta pancreáticas disminuidas al nacer y durante la edad adulta, pero no desarrollan diabetes. [45] Sin embargo, sí desarrollan secreción defectuosa de insulina, intolerancia a la glucosa (una condición prediabética en humanos que se manifiesta por niveles elevados de glucosa en sangre), [46] y obesidad. [23] Este modelo de ratón tiene algunas, pero no todas, las características encontradas en la diabetes tipo 1 humana. En particular, la diabetes tipo 1 humana es al menos en parte una enfermedad autoinmune genéticamente predispuesta en la que el sistema inmunológico de un individuo causa inflamación en sus islotes pancreáticos que daña sus células beta, alfa y otras. [14] Los ratones diabéticos no obesos , es decir, los ratones NOD, pueden ser un modelo más apropiado de la enfermedad humana. Estos ratones están genéticamente predispuestos a desarrollar inflamación que daña los tejidos en sus islotes pancreáticos, insuficiencia de insulina y diabetes manifiesta. Los ratones NOD alimentados con una dieta HAMSA o HAMSB (es decir, dietas prebióticas que causan altos niveles intestinales de ácido acético o ácido butírico, respectivamente), estaban parcialmente protegidos y los ratones alimentados con una combinación de las dos dietas estaban completamente protegidos de desarrollar diabetes. En particular, los ratones NOD knock out del gen Ffar2 tenían mucha más inflamación de los islotes pancreáticos y mucha menos protección de volverse diabético con cualquiera de estas dietas. [47] Finalmente, un estudio de niños con diabetes pre-tipo 1 (basado en que tenían anticuerpos contra múltiples antígenos de los islotes pancreáticos ) encontró que los niños que tenían niveles bajos de bacterias intestinales productoras de SCFA tenían un mayor riesgo de progresar a diabetes tipo 1 que aquellos con niveles intestinales más altos de estas bacterias. [48] Estos resultados sugieren que la activación de FFAR2 por los SCFA intestinales suprime el desarrollo de diabetes tipo 1 en ratones y humanos y puede hacerlo al reducir la inflamación que daña las células de los islotes pancreáticos. [9] [47] [48] [49]

Inflamación

FFAR2 se expresa en varias células involucradas en el desarrollo de respuestas inflamatorias como neutrófilos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, células T reguladoras y células T auxiliares . FFAR2 a menudo parece estar involucrado en la supresión de las acciones proinflamatorias de estas células y por lo tanto el desarrollo de la inflamación. Por ejemplo: 1) en comparación con los ratones de control, los ratones knock out del gen Ffar2 desarrollaron una inflamación más severa y sin resolución en modelos de colitis , artritis , peritonitis y asma de inflamación; 2) los ratones libres de gérmenes , que carecen de SCFA intestinales, también tuvieron una enfermedad más grave en estos modelos de colitis, artritis y asma; 3) en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico, los ratones knock out del gen Ffar2 desarrollaron una enfermedad más grave que los ratones de control; [9] [50] 4) dos estudios encontraron que los ratones normales pero no los ratones knock out del gen Ffar2 alimentados con una dieta prebiótica que produce niveles intestinales más altos de SCFA estaban protegidos de desarrollar respuestas alérgicas a los alimentos ; [9] [51] 5) el último estudio también mostró que la dieta prebiótica fue completamente protectora en ratones knock out del gen Ffar3 [51] (las respuestas alérgicas son un subtipo de las reacciones inflamatorias [52] ); y 6) los estudios en ratones y humanos sugieren que FFAR2 está involucrado en la supresión de la inflamación de los islotes pancreáticos subyacente al desarrollo de la diabetes tipo 1 (ver sección anterior). Sin embargo, otros estudios han informado que FFAR2 promueve la inflamación. [53] Dos estudios encontraron que los ratones knock out del gen FFAR2 tenían una enfermedad menos grave en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico en comparación con los ratones de control. [9] Y, otro estudio informó que el nivel de ARN mensajero FFAR2 en monocitos sanguíneos circulantes estaba elevado en humanos con gota en comparación con aquellos que no tenían gota y aumentó aún más durante los brotes de su enfermedad; el estudio sugirió que FFAR2 está involucrado en desencadenar los brotes de gota. [54] Cabe destacar que un estudio basado en la premisa de que FFAR2 promueve la inflamación examinó el efecto de GLPG0974, un potente inhibidor antagonista alostérico de FFAR2, [15] [55] en pacientes con la enfermedad inflamatoria colitis ulcerosa . El estudio progresó a través de estudios clínicos de fase I y II.que encontraron que el fármaco era seguro (es decir, no tóxico) pero ineficaz para reducir la colitis ulcerosa leve a moderada (se interrumpió el desarrollo posterior de GLPG609 [56] ). [15] Si bien la mayoría de los estudios sugieren que FFAR2 suprime la inflamación en humanos y ratones, se necesitan más estudios para determinar si FFAR2 promueve algunos tipos de inflamación y por qué. [9] [23] [53]

Adipogénesis, obesidad, lipólisis y cetogénesis

Angiogénesis y obesidad

Los estudios han discrepado sobre los efectos de FFAR2 en la adipogénesis (es decir, la formación de células grasas y tejido graso a partir de células precursoras), así como en el desarrollo de la obesidad. [9] [21] Las inconsistencias reportadas por diferentes grupos de investigación deben resolverse a través de más investigaciones para desarrollar una imagen clara de las acciones que FFAR2 tiene sobre la adipogénesis y la obesidad. [21] [53]

Lipólisis

Numerosos estudios han demostrado que los SCFA y los fármacos activadores de FFAR2 inhiben la lipólisis (es decir, la descomposición hidrolítica enzimática de los triglicéridos celulares en sus ácidos grasos componentes y glicerol ) en ratones y sus células grasas cultivadas. [21] Por ejemplo: los ácidos acético y propiónico inhibieron la lipólisis en ratones (tal como se define al reducir sus niveles de ácidos grasos en sangre), así como sus células grasas cultivadas aisladas, pero no lo hicieron en ratones knock out del gen Ffar2 o sus células grasas aisladas. [21] [57] Ha habido muy pocos estudios sobre FFAR2 y lipólisis en humanos. Dos estudios informaron que el ácido acético suprimió los niveles de ácidos grasos en sangre en humanos, pero no determinaron si este efecto involucraba a FFAR2. [57] [58] [59] Nótese que en un modelo de ratón de estrés severo, es decir, inanición, la activación de FFAR2 estimuló la lipólisis (ver la siguiente sección sobre cetogénesis y cetoacidosis). [17] El FFAR2 parece tener efectos muy diferentes sobre la lipólisis en ratones dependiendo de sus condiciones energéticas y estado nutricional. [9] Si bien se ha sugerido que los SCFA y el FFAR2 estimulan la lipólisis en humanos con dietas bajas en glucosa (estudio descrito en la sección sobre cetogénesis y cetoacidosis), el papel del FFAR2 en esta estimulación no está claro y requiere más estudios. [60]

Cetogénesis y cetoacidosis

La cetogénesis es una condición en la que el hígado libera cuerpos cetónicos , es decir, ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico y acetona , en la sangre. Esto ocurre cuando los niveles de glucosa en sangre son moderadamente bajos, como durante el sueño, el ayuno , la dieta, [61] el embarazo y los primeros 28 días después del nacimiento (es decir, el período neonatal); esta forma de cetogénesis se asocia con elevaciones modestas en los niveles sanguíneos de los cuerpos cetónicos y, debido a su mayor liberación del tejido adiposo, ácidos grasos. [60] Los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos circulantes sirven como nutrientes para sostener el funcionamiento de órganos críticos como los músculos, el corazón, los riñones y el cerebro cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos para hacerlo. [60] Durante condiciones de estrés grave como la cetoacidosis diabética y la cetoacidosis no diabética debido a la ingesta excesiva de alcohol, medicamentos, toxinas o inanición (ver secciones de cetogénesis sobre cada una de estas condiciones), los niveles de glucosa en sangre son muy bajos, los niveles de cuerpos cetónicos y ácidos grasos en sangre son muy altos y (debido a los altos niveles en sangre de los cuerpos cetónicos y ácidos grasos) la sangre es extremadamente ácida . Esta condición, una forma de acidosis denominada cetoacidosis , es potencialmente mortal. [19] Además de servir como nutriente tisular y acidificante de la sangre, uno de los cuerpos cetónicos circulantes parece tener otra función: el ácido acetoacético activa FFAR2. En un modelo de ratón de cetogénesis inducida por inanición: 1) la concentración plasmática de acetoacetato aumentó notablemente en ratones de tipo salvaje así como en ratones knock out del gen Ffar2 mientras que al mismo tiempo los niveles plasmáticos de ácidos acético, propiónico y butírico estaban, como consecuencia de la inanición, muy por debajo de los que activarían FFAR2; 2) los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres estaban elevados en los ratones de tipo salvaje pero no en los ratones knock out del gen Ffar2 ; 3) el peso del tejido graso era significativamente mayor en los ratones knock out del gen Ffar2 que en los de tipo salvaje; y 4) las masas corporales magras en los dos grupos de ratones eran comparables. [17] Estos resultados sugieren que en los ratones la activación inducida por ácido acetoacético de FFAR2 en las células grasas estimula la lipólisis y, por lo tanto, los aumentos en los niveles plasmáticos de ácidos grasos que ocurren en la cetoacidosis leve y grave. Por lo tanto, FFAR2 parece tener un papel fisiológico en la cetogénesis leve pero un papel patológico en la grave en ratones. [17] [60] El vínculo ácido acetoacético-FFAR2-lipólisis puede ocurrir en humanos.Las dietas cetogénicas , es decir, dietas bajas en carbohidratos , se han utilizado para tratar varias enfermedades neurológicas. Las personas que siguen estas dietas desarrollan una forma leve de cetogénesis que consiste en niveles sanguíneos moderadamente altos de cuerpos cetónicos y ácidos grasos. El aumento de los niveles de ácidos grasos de las personas que siguen estas dietas puede deberse a la estimulación de la lipólisis por la activación inducida por el ácido acetoacético de FFAR2 en sus células grasas. Los altos niveles sanguíneos de ácido beta-hidroxibutírico pueden activar el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 en las células grasas para causar de manera similar niveles elevados de ácidos grasos en sangre. Se necesitan más estudios para respaldar este papel del FFAR2 en la elevación de los niveles sanguíneos de ácidos grasos en humanos que siguen una dieta cetogénica. [60]

Enfermedad vascular

La infusión de un SCFA activador de FFAR2, es decir, ácido acético, propiónico o butírico, en ratones provoca caídas a corto plazo en su presión arterial. [62] De manera similar, los pacientes sometidos a hemodiálisis que utiliza una solución de hemodiálisis que contiene ácido acético tienen un mayor riesgo de volverse hipotensos en comparación con los pacientes dializados con una solución sin ácido acético. [63] Además, los ratones knock out del gen FFAR2 desarrollaron fibrosis perivascular (que es un indicador de enfermedad de los vasos sanguíneos [64] ), presiones arteriales telediastólicas más altas y presiones de pulso más altas . [65] Finalmente, en el modelo de hipertensión con infusión de angiotensina II, los ratones tenían niveles reducidos de FFAR2 en sus tejidos renales en comparación con los ratones de control [62] y un estudio en humanos informó que los niveles de FFAR2 en los glóbulos blancos circulantes de individuos hipertensos eran significativamente más bajos que en individuos con presiones arteriales normales. [66] Estos hallazgos sugieren que FFAR2 funciona para reducir la presión arterial, así como la enfermedad vascular inducida por hipertensión en ratones y humanos, y respaldan estudios adicionales para examinar estas relaciones. [62]

Cáncer

Estudios preliminares sugieren que FFAR2 puede estar involucrado en algunos tipos de cáncer. [67] 1) Un estudio encontró que los niveles de FFAR2 estaban elevados en cánceres de estómago y colorrectal humanos , aunque otro estudio informó que los niveles de FFAR2 estaban marcadamente disminuidos en el cáncer colorrectal humano. Estos resultados sugieren que FFAR2 puede promover el desarrollo y/o progresión del cáncer de estómago humano, pero su impacto en el cáncer colorrectal humano requiere más estudios. [19] 2) En un modelo inducido por sulfato de dextrano sódico de cáncer de colon asociado a inflamación, los ratones con derribo de FFAR2 desarrollaron tumores más grandes y en mayor cantidad que los ratones de control. [68] Este estudio sugiere que FFAR2 inhibe el desarrollo y/o progresión del carcinoma de colon asociado a inflamación en ratones; su papel en el cáncer colorrectal asociado a inflamación humano (p. ej., cáncer colorrectal que se desarrolla en la colitis ulcerosa ) no se ha aclarado. [9] 3) En comparación con sus tejidos pulmonares normales, los tejidos de cáncer de pulmón de 42 pacientes tenían niveles más bajos de FFAR2 pero no de FFAR1, FFAR3 o FFAR4. [69] 4) El ácido butírico inhibió la proliferación y desencadenó la apoptosis en células de cáncer de pulmón humano A549 cultivadas ; [70] estudios posteriores en células de cáncer de pulmón humano A549 así como H1299 encontraron que el ácido propiónico inhibió su migración estimulada, invasividad y crecimiento de colonias en ensayos de cultivo celular, pero no lo hizo en células A549 o H1299 con el gen FFAR2 inactivado. [69] Estos resultados sugieren que FFAR2 puede inhibir el desarrollo y/o progresión del cáncer de pulmón humano. [69] [70] (Los estudios también han informado que los SCFA inhiben la proliferación y causan apoptosis en células de cáncer de mama humano cultivadas MCF-7 [71] y células de cáncer de vejiga humano NaB [72] pero ningún estudio determinó si sus acciones involucraban a FFAR2). Se necesitan más estudios para confirmar y ampliar estos hallazgos preliminares y extenderlos a otros tipos de cáncer. [9] [67]

Sistema nervioso

Las microglias son células inmunes residentes del sistema nervioso central (es decir, cerebro y médula espinal). Son contribuyentes clave para el desarrollo y mantenimiento de tejidos neuronales [73] y median respuestas inflamatorias a, por ejemplo, invasión bacteriana, así como las inflamaciones patológicas que subyacen a muchas enfermedades neurológicas. [74] [12] Los estudios han informado que en comparación con los ratones de control, los ratones libres de gérmenes (que carecen de SCFA en sus tractos gastrointestinales) tienen mayores niveles de microglia inmadura en todo el cerebro; la suplementación con SCFA normalizó la madurez de las células microgliales. Además, los ratones knock out del gen Ffar2 también tuvieron mayores niveles de microglia inmadura en todo el cerebro. Estos estudios sugieren que FFAR2 es necesario para la maduración y, por lo tanto, la funcionalidad de la microglia en ratones. [9] [10] Dado que las células microgliales del ratón no expresan FFAR2, no está claro qué células portadoras de FFAR2 son responsables de la maduración y, por lo tanto, de la funcionalidad de la microglia del ratón. [9]

Los estudios han sugerido que promover la producción de SCFA de la microbiota intestinal puede suprimir el desarrollo y/o la progresión de varias enfermedades neurológicas humanas, particularmente la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la neuromielitis óptica y la esclerosis múltiple . Se cree que este vínculo implica al menos en parte la supresión inducida por SCFA de la inflamación asociada con estas enfermedades. [74] [75] Con algo menos de evidencia, otros estudios han sugerido que los SCFR pueden suprimir el desarrollo y/o la progresión del autismo humano , la esquizofrenia , la demencia vascular , los accidentes cerebrovasculares , los trastornos patológicos de ansiedad y depresión, [74] [12] los trastornos de la comunicación social y del comportamiento, [76] y la disfunción cognitiva posoperatoria . [77] Algunos de estos estudios mencionan la posibilidad de que la activación inducida por SCFA de FFAR2 suprima estas enfermedades y trastornos, pero no brindan evidencia para respaldarlo. Los estudios a menudo sugieren que los SCFA actúan mediante varios otros mecanismos para lograr sus efectos neurológicos. [78] Además, el papel de los SCFA en humanos con estas enfermedades puede no estar claro. Por ejemplo, dos revisiones exhaustivas encontraron que los estudios sobre el papel de los SCFA intestinales en pacientes con esclerosis múltiple no fueron concluyentes. [79] [80] Es necesario definir los papeles precisos de los SCFA, FFAR2 y otros factores causales propuestos en estas enfermedades y trastornos neurológicos. [74] [75]

Infecciones

Bacteriano

Los estudios han demostrado que las infecciones bacterianas del tracto urinario humano, la vagina (es decir, vaginosis bacteriana ), las encías (es decir, periodontitis ) y los abscesos en varios tejidos están asociados con altas concentraciones de SCFA, especialmente ácido acético, en los sitios de infección o, en infecciones del tracto urinario, la orina. Estos SCFA pueden ser producidos y liberados por las bacterias y/o células huésped en las áreas infectadas. [13] Varios estudios han sugerido que los SCFA actúan a través de FFAR2 para suprimir estas infecciones. 1) En comparación con los ratones de control, los ratones knock out del gen Ffar2 tuvieron infecciones más graves en modelos de infecciones bacterianas por Citrobacter rodentium , Klebsiella pneumoniae , Clostridioides difficile , [13] y Streptococcus pneumoniae . [81] 2) La inyección de ácido acético en el peritoneo 1/2 hora antes o 6 horas después de la inyección de la bacteria Staphylococcus aureus en el torrente sanguíneo de ratones redujo los signos de enfermedad grave, la cantidad de peso corporal perdido y la cantidad de bacterias recuperadas del hígado, bazo y riñones; estas reducciones no ocurrieron en ratones con el gen Fffar2 inactivado. [82] Y, 3) los niveles más altos de ARN mensajero FFAR2 en las células sanguíneas circulantes se asociaron con mayores tasas de supervivencia en pacientes con sepsis , es decir, infecciones bacterianas diseminadas, en comparación con pacientes con niveles más bajos de ARN mensajero FFAR2 en las células sanguíneas. [83] Estos estudios sugieren que FFAR2 reduce la gravedad de las infecciones bacterianas citadas en humanos y ratones y recomiendan más estudios sobre los roles de FFAR2 en estas y otras infecciones bacterianas. [13]

Viral

Los ratones pretratados durante 4 semanas con dietas que elevaron sus niveles intestinales de SCFA redujeron los niveles virales y la inflamación pulmonar durante el curso de la infección por el virus respiratorio sincitial ; estas reducciones no ocurrieron en ratones knock out del gen Ffar2 o ratones pretratados con antibióticos para reducir los niveles de SCFA de sus intestinos. Por lo tanto, el FFAR2 activado por SCFA pareció reducir la gravedad de la infección por este virus en ratones. [13] Se encontraron diferentes resultados en un estudio que examinó la capacidad del virus de la influenza A para ingresar y, por lo tanto, infectar células de cáncer de pulmón humano A549 y macrófagos 264RAW .7 de ratón. La reducción de FFAR2 utilizando métodos de eliminación de genes redujo la capacidad del virus para ingresar a ambos tipos de células. El tratamiento de células A549 con agonistas de FFAR2, ya sea 4-CMTB o compuesto 58, también inhibió la entrada del virus en estas células. El análisis de esta inhibición reveló que el virus de la influenza A ingresó a estas células uniéndose a sus receptores de ácido siálico de membrana de superficie; Esta unión desencadenó la endocitosis , es decir, la internalización, de los receptores de ácido siálico de estas células junto con sus virus unidos. Una parte del virus unido al receptor de ácido siálico también se une y activa FFAR 2; esta activación aumentó la endocitosis desencadenada por la unión del virus a los receptores de ácido siálico. [84] 4-CMTB y el Compuesto 58 actuaron para bloquear la capacidad del virus unido al ácido siálico para mejorar la endocitosis. [84] [15]

Heterómero del receptor FFAR2-FFAR3

El dímero proteico FFAR2-FFAR3 , también denominado heterómero del receptor FFAR2-FFAR3 , consiste en proteínas FFAR2 y FFAR3 individuales unidas entre sí. Este dímero se ha detectado en monocitos aislados de sangre humana y macrófagos que se diferenciaron de estos monocitos (véase diferenciación de monocitos en macrófagos ). Al igual que otros dímeros proteicos, el dímero proteico FFAR2-FFAR3 tenía actividades que diferían de cada una de sus proteínas monoméricas FFAR. Sin embargo, los dímeros FFAR2-FFAR3 aún no se han asociado con funciones específicas, trastornos clínicos o enfermedades clínicas. [85]

Véase también

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