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Receptor sigma-1

El receptor sigma-1 ( σ 1 R ), uno de los dos subtipos de receptor sigma , es una proteína chaperona en el retículo endoplasmático (RE) que modula la señalización de calcio a través del receptor IP3 . [5] En los humanos, el receptor σ 1 está codificado por el gen SIGMAR1 . [6] [7]

El receptor σ 1 es una proteína transmembrana expresada en muchos tipos de tejidos diferentes. Se concentra particularmente en ciertas regiones del sistema nervioso central. [8] Se ha implicado en varios fenómenos, incluida la función cardiovascular, la esquizofrenia , la depresión clínica , los efectos del abuso de cocaína , el trastorno bipolar y el cáncer. [9] [10] Se sabe mucho sobre la afinidad de unión de cientos de compuestos sintéticos al receptor σ 1 .

Aún no se ha identificado de manera concluyente un ligando endógeno para el receptor σ 1 , pero se ha descubierto que las aminas traza triptaminérgicas y los esteroides neuroactivos activan el receptor. [11] Especialmente la progesterona , pero también la testosterona , el sulfato de pregnenolona , ​​la N,N-dimetiltriptamina (DMT) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) se unen al receptor σ 1. [12]

Características

El receptor σ 1 se define por su perfil farmacológico único. En 1976, Martin informó que los efectos de la N-alilnormetazocina (SKF-10,047) no podían deberse a la actividad en los receptores μ y κ (nombrados a partir de la primera letra de sus ligandos selectivos morfina y ketazocina , respectivamente) y se propuso un nuevo tipo de receptor opioide ; σ (de la primera letra de SKF-10,047). [13] Sin embargo, la clasificación de opioide finalmente se abandonó debido a que no poseía la estructura canónica del receptor acoplado a proteína G opioide y luego se denominó al receptor simplemente como el receptor σ 1 . Se encontró que tiene afinidad por los estereoisómeros (+)- de varios benzomorfanos ( por ejemplo , (+)- pentazocina y (+)- ciclazocina ), así como por varios productos químicos psicoactivos estructural y farmacológicamente distintos, como el haloperidol (que bloquea permanentemente este receptor [14] ) y la cocaína , y esteroides neuroactivos como la progesterona . [15] Los estudios farmacológicos con agonistas σ 1 a menudo siguen una curva dosis-respuesta en forma de campana. [16] Por lo tanto, se debe tener cuidado al diseñar experimentos y elegir dosis de ligandos.

Estructura

El receptor σ 1 de los mamíferos es una proteína de membrana integral con 223 aminoácidos . [17] No muestra homología con otras proteínas de mamíferos, pero sorprendentemente comparte un 30% de identidad de secuencia y un 69% de similitud con el producto del gen ERG2 de la levadura, que es una esterol isomerasa C8-C7 en la vía biosintética del ergosterol . El análisis de hidropatía del receptor σ 1 indica tres regiones hidrofóbicas. [18] En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor σ 1. [19]

Funciones

Se han atribuido diversas funciones fisiológicas específicas al receptor σ 1. Entre ellas, las principales son la modulación de la liberación de Ca 2+ , la modulación de la contractilidad de los miocitos cardíacos y la inhibición de los canales de K + dependientes del voltaje . [20] Las razones de estos efectos no se entienden bien, aunque los receptores σ 1 se han vinculado circunstancialmente a una amplia variedad de vías de transducción de señales. Se han sugerido vínculos entre los receptores σ 1 y las proteínas G, como los antagonistas del receptor σ 1 que muestran una unión de alta afinidad sensible a GTP; [21] sin embargo, también hay alguna evidencia en contra de una hipótesis acoplada a la proteína G. [22] Se ha demostrado que el receptor σ 1 aparece en un complejo con canales de K + dependientes del voltaje (K v 1,4 y K v 1,5), lo que lleva a la idea de que los receptores σ 1 son subunidades auxiliares. [23] Los receptores σ 1 aparentemente se co-localizan con los receptores IP 3 en el retículo endoplásmico [24] donde pueden estar involucrados en la prevención del estrés del retículo endoplásmico en enfermedades neurodegenerativas. [25] Además, se ha demostrado que los receptores σ 1 aparecen en dominios enriquecidos con galactoceramida en el retículo endoplásmico de oligodendrocitos maduros . [26] El amplio alcance y efecto de la unión del ligando en los receptores σ 1 ha llevado a algunos a creer que los receptores σ 1 son amplificadores de transducción de señales intracelulares. [15]

Recientemente, se ha implicado a σ 1 R en la formación [27] y la maduración de los autofagosomas . [28] La autofagia es un amplio proceso homeostático, metabólico, de control de calidad citoplasmático y metabólico que afecta a muchas funciones de la célula. [29] La proteína nsp6 del SARS-CoV-2 [30] [27] tiene como objetivo a σ 1 R para inhibir la formación de autofagosomas [27] como un proceso que compite con el coronavirus por las endomembranas celulares que el virus necesita para su propia replicación. Esto, junto con los efectos beneficiosos observados del agonista del receptor sigma-1 y el ISRS fluvoxamina en pacientes con infección por SARS-COV-2 [31], ha llevado a la hipótesis de que el receptor sigma-1 podría ser un objetivo para el tratamiento del SARS-COV-2. [32]

El receptor sigma-1 y su papel en enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer , han suscitado un gran interés . Durante el envejecimiento saludable, la densidad de los receptores sigma-1 ha aumentado. Sin embargo, en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , parece haber una reducción en la expresión del receptor sigma-1. Se ha sugerido que la selección del receptor sigma-1 junto con otros receptores podría aumentar la supervivencia y la función de las neuronas en enfermedades neurodegenerativas. [16] También se ha sugerido que la activación de la autofagia es un mecanismo dependiente de la activación del receptor sigma-1. [33]

Ratones knock out

En 2003 se crearon ratones knock out para el receptor σ 1 para estudiar los efectos de la DMT endógena . Curiosamente, los ratones no demostraron ningún fenotipo manifiesto. [34] Sin embargo, como se esperaba, carecían de respuesta locomotora al ligando σ (+)-SKF-10,047 y mostraron una respuesta reducida al dolor inducido por formalina. La especulación se ha centrado en la capacidad de otros receptores de la familia σ ( p. ej. , σ 2 , con propiedades de unión similares) para compensar la falta del receptor σ 1. [34]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen SIGMAR1 se han asociado con la atrofia muscular espinal distal tipo 2. [ 35]

Ligandos

Los siguientes ligandos tienen alta afinidad por el receptor σ 1 y poseen alta selectividad de unión sobre el subtipo σ 2 : [36]

Agonistas:

Antagonistas:

Moduladores alostéricos positivos (PAM):

Sin categorizar:

Existen agentes que tienen una alta afinidad por σ 1 pero carecen de selectividad de subtipo o tienen una alta afinidad en otros sitios de unión, por lo que son más o menos sucios /multifuncionales, como el haloperidol . Además, existe una amplia gama de agentes con una participación al menos moderada de σ 1 en su perfil de unión. [47] [48] [49]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000147955 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000036078 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Hayashi T, Su TP (noviembre de 2007). "Las chaperonas del receptor Sigma-1 en la interfaz ER-mitocondria regulan la señalización de Ca(2+) y la supervivencia celular". Cell . 131 (3): 596–610. doi : 10.1016/j.cell.2007.08.036 . PMID  17981125. S2CID  18885068.
  6. ^ Kekuda R, Prasad PD, Fei YJ, Leibach FH, Ganapathy V (diciembre de 1996). "Clonación y expresión funcional del receptor sigma humano tipo 1 (hSigmaR1)". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 229 (2): 553–558. doi :10.1006/bbrc.1996.1842. PMID  8954936.
  7. ^ Prasad PD, Li HW, Fei YJ, Ganapathy ME, Fujita T, Plumley LH, et al. (febrero de 1998). "Estructura exón-intrón, análisis de la región promotora y localización cromosómica del gen del receptor sigma tipo 1 humano". Journal of Neurochemistry . 70 (2): 443–451. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70020443.x . PMID  9453537. S2CID  22305479.
  8. ^ Weissman AD, Su TP, Hedreen JC, Londres ED (octubre de 1988). "Receptores sigma en cerebros humanos post-mortem". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 247 (1): 29–33. PMID  2845055.
  9. ^ Guitart X, Codony X, Monroy X (julio de 2004). "Receptores sigma: biología y potencial terapéutico". Psicofarmacología . 174 (3): 301–319. doi :10.1007/s00213-004-1920-9. PMID  15197533. S2CID  23606712.
  10. ^ Zhang H, Cuevas J (junio de 2005). "La activación del receptor sigma bloquea los canales de potasio y deprime la neuroexcitabilidad en neuronas intracardíacas de ratas". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 313 (3): 1387–1396. doi :10.1124/jpet.105.084152. PMID  15764734. S2CID  9704436.
  11. ^ Fontanilla D, Johannessen M, Hajipour AR, Cozzi NV, Jackson MB, Ruoho AE (febrero de 2009). "El alucinógeno N,N-dimetiltriptamina (DMT) es un regulador endógeno del receptor sigma-1". Science . 323 (5916): 934–937. Bibcode :2009Sci...323..934F. doi :10.1126/science.1166127. PMC 2947205 . PMID  19213917. 
  12. ^ Hayashi T, Su TP (2004). "Ligandos del receptor sigma-1: potencial en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos". CNS Drugs . 18 (5): 269–284. doi :10.2165/00023210-200418050-00001. PMID  15089113. S2CID  72726251.
  13. ^ Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE (junio de 1976). "Los efectos de los fármacos similares a la morfina y la nalorfina en perros con enfermedad espinal crónica dependiente de la morfina y no dependiente de ella". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 197 (3): 517–532. PMID  945347.
  14. ^ Cobos EJ, del Pozo E, Baeyens JM (agosto de 2007). "Bloqueo irreversible de los receptores sigma-1 por haloperidol y sus metabolitos en cerebro de cobaya y células de neuroblastoma humano SH-SY5Y". Journal of Neurochemistry . 102 (3): 812–825. doi :10.1111/j.1471-4159.2007.04533.x. PMID  17419803.
  15. ^ ab Su TP, Hayashi T (octubre de 2003). "Comprensión del mecanismo molecular de los receptores sigma-1: hacia una hipótesis de que los receptores sigma-1 son amplificadores intracelulares para la transducción de señales". Química medicinal actual . 10 (20): 2073–2080. doi :10.2174/0929867033456783. PMID  12871086.
  16. ^ ab Brimson JM, Brimson S, Chomchoei C, Tencomnao T (octubre de 2020). "Uso de ligandos sigma como parte de un enfoque multirreceptor para tratar enfermedades del cerebro". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 24 (10): 1009–1028. doi :10.1080/14728222.2020.1805435. PMID  32746649. S2CID  225218231.
  17. ^ Hanner M, Moebius FF, Flandorfer A, Knaus HG, Striessnig J, Kempner E, et al. (julio de 1996). "Purificación, clonación molecular y expresión del sitio de unión sigma1 en mamíferos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (15): 8072–8077. Bibcode :1996PNAS...93.8072H. doi : 10.1073/pnas.93.15.8072 . PMC 38877 . PMID  8755605. 
  18. ^ Moebius FF, Striessnig J, Glossmann H (marzo de 1997). "Los misterios de los receptores sigma: nuevos miembros de la familia revelan un papel en la síntesis de colesterol". Tendencias en ciencias farmacológicas . 18 (3): 67–70. doi :10.1016/s0165-6147(96)01037-1. PMID  9133773.
  19. ^ Schmidt HR, Zheng S, Gurpinar E, Koehl A, Manglik A, Kruse AC (abril de 2016). "Estructura cristalina del receptor σ1 humano". Nature . 532 (7600): 527–530. Bibcode :2016Natur.532..527S. doi :10.1038/nature17391. PMC 5550834 . PMID  27042935. 
  20. ^ Monassier L, Bousquet P (febrero de 2002). "Receptores sigma: desde el descubrimiento hasta los aspectos más destacados de sus implicaciones en el sistema cardiovascular". Farmacología fundamental y clínica . 16 (1): 1–8. doi :10.1046/j.1472-8206.2002.00063.x. PMID  11903506. S2CID  27932111.
  21. ^ Brimson JM, Brown CA, Safrany ST (septiembre de 2011). "Los antagonistas muestran una unión de alta afinidad sensible a GTP al receptor sigma-1". British Journal of Pharmacology . 164 (2b): 772–780. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01417.x. PMC 3188898 . PMID  21486275. 
  22. ^ Hong W, Werling LL (noviembre de 2000). "Evidencia de que el receptor sigma(1) no está acoplado directamente a las proteínas G". Revista Europea de Farmacología . 408 (2): 117–125. doi :10.1016/S0014-2999(00)00774-3. PMID  11080517.
  23. ^ Lupardus PJ, Wilke RA, Aydar E, Palmer CP, Chen Y, Ruoho AE, et al. (agosto de 2000). "El acoplamiento delimitado por membrana entre los receptores sigma y los canales de K+ en las terminales neurohipofisarias de ratas no requiere proteína G ni ATP". The Journal of Physiology . 526 (3): 527–539. doi :10.1111/j.1469-7793.2000.00527.x. PMC 2270035 . PMID  10922005. 
  24. ^ Hayashi T, Su TP (enero de 2001). "Regulación de la dinámica de la anquirina: funciones de los receptores sigma-1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (2): 491–496. doi : 10.1073/pnas.021413698 . PMC 14614 . PMID  11149946. 
  25. ^ Brimson JM, Safrany ST, Qassam H, Tencomnao T (agosto de 2018). "El dipentilamonio se une al receptor Sigma-1 y protege contra la toxicidad del glutamato, atenúa la toxicidad de la dopamina y potencia el crecimiento de neuritas en varias líneas celulares cultivadas". Neurotoxicity Research . 34 (2): 263–272. doi :10.1007/s12640-018-9883-5. PMID  29589276. S2CID  4378593.
  26. ^ Hayashi T, Su TP (octubre de 2004). "Los receptores sigma-1 en microdominios lipídicos enriquecidos con galactosilceramida regulan la diferenciación de oligodendrocitos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (41): 14949–14954. Bibcode :2004PNAS..10114949H. doi : 10.1073/pnas.0402890101 . PMC 522002 . PMID  15466698. 
  27. ^ abc Kumar S, Javed R, Mudd M, Pallikkuth S, Lidke KA, Jain A, et al. (noviembre de 2021). "La estructura preautofagosómica híbrida de mamíferos HyPAS genera autofagosomas". Cell . 184 (24): 5950–5969.e22. doi :10.1016/j.cell.2021.10.017. PMC 8616855 . PMID  34741801. 
  28. ^ Yang H, Shen H, Li J, Guo LW (septiembre de 2019). "La ablación del receptor SIGMAR1/Sigma-1 afecta la depuración del autofagosoma". Autofagia . 15 (9): 1539–1557. doi :10.1080/15548627.2019.1586248. PMC 6693456 . PMID  30871407. 
  29. ^ Levine B, Kroemer G (enero de 2019). "Funciones biológicas de los genes de la autofagia: una perspectiva desde la enfermedad". Cell . 176 (1–2): 11–42. doi :10.1016/j.cell.2018.09.048. PMC 6347410 . PMID  30633901. 
  30. ^ Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, et al. (julio de 2020). "Un mapa de interacción de proteínas del SARS-CoV-2 revela objetivos para la reutilización de fármacos". Nature . 583 (7816): 459–468. Bibcode :2020Natur.583..459G. doi :10.1038/s41586-020-2286-9. PMC 7431030 . PMID  32353859. 
  31. ^ Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, et al. (diciembre de 2020). "Fluvoxamina frente a placebo y deterioro clínico en pacientes ambulatorios con COVID-19 sintomático: un ensayo clínico aleatorizado". JAMA . 324 (22): 2292–2300. doi :10.1001/jama.2020.22760. PMC 7662481 . PMID  33180097. 
  32. ^ Brimson JM, Prasanth MI, Malar DS, Brimson S, Thitilertdecha P, Tencomnao T (junio de 2021). "Medicamentos que ofrecen el potencial de reducir la hospitalización y la mortalidad por infección por SARS-CoV-2: el posible papel del receptor sigma-1 y la autofagia". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 25 (6): 435–449. doi :10.1080/14728222.2021.1952987. PMC 8290373 . PMID  34236922. 
  33. ^ Prasanth MI, Malar DS, Tencomnao T, Brimson JM (mayo de 2021). "El papel emergente del receptor sigma-1 en la autofagia: objetivos en colaboración para el tratamiento del Alzheimer". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 25 (5): 401–414. doi :10.1080/14728222.2021.1939681. PMID  34110944. S2CID  235402107.
  34. ^ ab Langa F, Codony X, Tovar V, Lavado A, Giménez E, Cozar P, et al. (octubre de 2003). "Generación y análisis fenotípico de ratones knockout para el receptor sigma tipo I (sigma 1)". La Revista Europea de Neurociencia . 18 (8): 2188–2196. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02950.x. PMID  14622179. S2CID  85814812.
  35. ^ Li X, Hu Z, Liu L, Xie Y, Zhan Y, Zi X, et al. (junio de 2015). "Una mutación en el sitio de empalme de SIGMAR1 causa neuropatía motora hereditaria distal". Neurología . 84 (24): 2430–2437. doi :10.1212/WNL.0000000000001680. PMID  26078401. S2CID  22155027.
  36. ^ Sambo DO, Lebowitz JJ, Khoshbouei H (junio de 2018). "El receptor sigma-1 como regulador de la neurotransmisión de dopamina: un objetivo terapéutico potencial para la adicción a la metanfetamina". Farmacología y terapéutica . 186 : 152–167. doi :10.1016/j.pharmthera.2018.01.009. PMC 5962385 . PMID  29360540. 
  37. ^ Brimson JM, Safrany ST, Qassam H, Tencomnao T (agosto de 2018). "El dipentilamonio se une al receptor Sigma-1 y protege contra la toxicidad del glutamato, atenúa la toxicidad de la dopamina y potencia el crecimiento de neuritas en varias líneas celulares cultivadas". Neurotoxicity Research . 34 (2): 263–272. doi :10.1007/s12640-018-9883-5. PMID  29589276. S2CID  4378593.
  38. ^ Brimson JM, Akula KK, Abbas H, Ferry DR, Kulkarni SK, Russell ST, et al. (junio de 2020). "Las sales de amonio simples que actúan sobre los receptores sigma-1 producen tratamientos potenciales para el cáncer y la depresión". Scientific Reports . 10 (1): 9251. Bibcode :2020NatSR..10.9251B. doi :10.1038/s41598-020-65849-6. PMC 7280195 . PMID  32514120. 
  39. ^ Katnik C, Garcia A, Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, Seredenin SB, et al. (febrero de 2014). "El tratamiento con afobazol en puntos temporales tardíos después de un accidente cerebrovascular isquémico mejora los resultados funcionales e histológicos a largo plazo". Neurobiol Dis . 62 : 354–364. doi :10.1016/j.nbd.2013.10.011. PMID  24141021.
  40. ^ Oberdorf C, Schepmann D, Vela JM, Diaz JL, Holenz J, Wünsch B (octubre de 2008). "Bioisósteros de tiofeno de ligandos del receptor sigma espirocíclico. 1. Espiro[piperidina-4,4'-tieno[3,2-c]piranos] N-sustituidos". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (20): 6531–6537. doi :10.1021/jm8007739. PMID  18816044.
  41. ^ Vavers E, Zvejniece L, Veinberg G, Svalbe B, Domracheva I, Vilskersts R, et al. (2015). "Nuevos moduladores alostéricos positivos del receptor sigma-1". SpringerPlus . 4 (Suppl 1): 51. doi : 10.1186/2193-1801-4-S1-P51 . PMC 4797911 . Los enantiómeros de configuración R del metilfenilpiracetam son moduladores alostéricos positivos más activos del receptor Sigma-1 que los enantiómeros de configuración S. 
  42. ^ Wang Y, Guo L, Jiang HF, Zheng LT, Zhang A, Zhen XC (mayo de 2016). "La modulación alostérica de los receptores Sigma-1 provoca una rápida actividad antidepresiva". Neurociencia y terapéutica del SNC . 22 (5): 368–377. doi :10.1111/cns.12502. PMC 6492821 . PMID  26854125. 
  43. ^ Zampieri D, Grazia Mamolo M, Laurini E, Zanette C, Florio C, Collina S, et al. (enero de 2009). "Derivados sustituidos de benzo[d]oxazol-2(3H)-ona con preferencia por el sitio de unión sigma1". Revista Europea de Química Medicinal . 44 (1): 124–130. doi :10.1016/j.ejmech.2008.03.011. PMID  18440098.
  44. ^ Grosse Maestrup E, Wiese C, Schepmann D, Hiller A, Fischer S, Scheunemann M, et al. (mayo de 2009). "Síntesis de ligandos del receptor sigma1 espirocíclico como posibles radiotrazadores PET, relaciones estructura-afinidad y estabilidad metabólica in vitro". Química bioorgánica y medicinal . 17 (10): 3630–3641. doi :10.1016/j.bmc.2009.03.060. PMID  19394833.
  45. ^ Schläger T, Schepmann D, Würthwein EU, Wünsch B (marzo de 2008). "Síntesis y relaciones estructura-afinidad de nuevos ligandos del receptor sigma espirocíclico con estructura de furopirazol". Química bioorgánica y medicinal . 16 (6): 2992–3001. doi :10.1016/j.bmc.2007.12.045. PMID  18221879.
  46. ^ Berardi F, Loiodice F, Fracchiolla G, Colabufo NA, Perrone R, Tortorella V (mayo de 2003). "Síntesis de 1-[Ω-(4-clorofenoxi)alquil]-4-metilpiperidinas quirales y su evaluación biológica en los sitios de isomerasa σ 1 , σ 2 y esterol Δ8–Δ7". Journal of Medicinal Chemistry . 46 (11): 2117–2124. doi :10.1021/jm021014d. PMID  12747784.
  47. ^ EP 1787679, Buschman HH, "Uso de compuestos que se unen al receptor sigma para el tratamiento del dolor asociado a la diabetes", publicada el 23 de mayo de 2007, asignada a Esteve Pharmaceuticals SA 
  48. ^ Lee IT, Chen S, Schetz JA (enero de 2008). "Un ensayo inequívoco para el receptor sigma1 humano clonado revela interacciones de alta afinidad con compuestos selectivos del receptor de dopamina D4 y una relación distintiva de estructura-afinidad para las butirofenonas". Revista Europea de Farmacología . 578 (2–3): 123–136. doi :10.1016/j.ejphar.2007.09.020. PMC 2963108 . PMID  17961544. 
  49. ^ Sambo DO, Lebowitz JJ, Khoshbouei H (junio de 2018). "El receptor sigma-1 como regulador de la neurotransmisión de dopamina: un objetivo terapéutico potencial para la adicción a la metanfetamina". Farmacología y terapéutica . 186 : 152–167. doi :10.1016/j.pharmthera.2018.01.009. PMC 5962385 . PMID  29360540. 

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