Proteína
El receptor de quimiocina CXC tipo 4 ( CXCR-4 ) también conocido como fusina o CD184 (grupo de diferenciación 184) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CXCR4 . [5] [6] La proteína es un receptor de quimiocina CXC . [7]
Función
CXCR-4 es un receptor de alfa- quimiocina específico para el factor-1 derivado del estroma ( SDF-1, también llamado CXCL12), una molécula dotada de una potente actividad quimiotáctica para los linfocitos . CXCR4 es uno de varios correceptores de quimiocinas que el VIH puede utilizar para infectar células T CD4+ . Los aislados de VIH que utilizan CXCR4 se conocen tradicionalmente como aislados trópicos de células T. Normalmente, estos virus se encuentran en una etapa tardía de la infección. No está claro si la aparición del VIH que utiliza CXCR4 es una consecuencia o una causa de inmunodeficiencia . [ cita necesaria ]
CXCR4 se regula positivamente durante la ventana de implantación en los ciclos de terapia de reemplazo hormonal y natural en el endometrio, produciendo, en presencia de un blastocisto humano , una polarización superficial de los receptores CXCR4, lo que sugiere que este receptor está implicado en la fase de adhesión de la implantación humana . [ cita necesaria ]
Se sabe que el ligando SDF-1 de CXCR4 es importante en la localización de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea y en la inactividad de las células madre hematopoyéticas. También se ha demostrado que la señalización de CXCR4 regula la expresión de CD20 en las células B. Hasta hace poco, se creía que SDF-1 y CXCR4 eran un par ligando-receptor relativamente monógamo (otras quimiocinas son promiscuas y tienden a utilizar varios receptores de quimiocina diferentes). La evidencia reciente demuestra que la ubiquitina también es un ligando natural de CXCR4. [8] La ubiquitina es una proteína pequeña (76 aminoácidos) altamente conservada entre las células eucariotas. Es mejor conocido por su papel intracelular en la selección de proteínas ubiquitiladas para su degradación a través del sistema proteosoma de ubiquitina. La evidencia en numerosos modelos animales sugiere que la ubiquitina es un modulador inmunológico antiinflamatorio y un oponente endógeno del daño proinflamatorio asociado a las moléculas de patrón molecular . [9] Se especula que esta interacción puede ocurrir a través de vías de señalización mediadas por CXCR4. MIF es un ligando adicional de CXCR4 [10]
CXCR4 está presente en neuronas recién generadas durante la embriogénesis y la vida adulta, donde desempeña un papel en la guía neuronal. Los niveles del receptor disminuyen a medida que las neuronas maduran. Los ratones mutantes CXCR4 tienen una distribución neuronal aberrante. Esto se ha implicado en trastornos como la epilepsia. [11]
La dimerización de CXCR4 es dinámica y aumenta con la concentración. [12]
Significación clínica
Los fármacos que bloquean el receptor CXCR4 parecen ser capaces de "movilizar" células madre hematopoyéticas al torrente sanguíneo como células madre de sangre periférica . La movilización de células madre de sangre periférica es muy importante en el trasplante de células madre hematopoyéticas (como una alternativa reciente al trasplante de médula ósea extraída quirúrgicamente ) y actualmente se realiza utilizando fármacos como el G-CSF . El G-CSF es un factor de crecimiento de los neutrófilos (un tipo común de glóbulos blancos) y puede actuar aumentando la actividad de las proteasas derivadas de los neutrófilos, como la elastasa de los neutrófilos , en la médula ósea, lo que conduce a la degradación proteolítica del SDF-1. Plerixafor (AMD3100) es un fármaco aprobado para uso clínico de rutina [13] que bloquea directamente el receptor CXCR4. Es un inductor muy eficaz de la movilización de células madre hematopoyéticas en estudios con animales y humanos. En un pequeño ensayo clínico en humanos para evaluar la seguridad y eficacia de la ingestión de fucoidan (extracto de algas pardas), 3 g diarios de fucoidan oral al 75 % p/p durante 12 días aumentaron la proporción de CD34+CXCR4+ del 45 al 90 % y el SDF sérico. -1 niveles, que podrían ser útiles en la localización/movilización de células CD34+ a través del eje SDF-1/CXCR4. [14]
Se ha asociado con el síndrome WHIM . [15] Recientemente se identificaron mutaciones similares a WHIM en CXCR4 en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström , una neoplasia maligna de células B. [16] La presencia de mutaciones CXCR4 WHIM se ha asociado con resistencia clínica a ibrutinib en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström. [17]
Si bien la expresión de CXCR4 es baja o ausente en muchos tejidos sanos, se demostró que se expresa en más de 23 tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el melanoma y el cáncer de próstata. La expresión de este receptor en células cancerosas se ha relacionado con la metástasis en tejidos que contienen una alta concentración de CXCL12, como los pulmones, el hígado y la médula ósea. [18] [19] Sin embargo, en el cáncer de mama donde SDF1/CXCL12 también es expresado por las propias células cancerosas junto con CXCR4, la expresión de CXCL12 se correlaciona positivamente con la supervivencia libre de enfermedad (libre de metástasis). Los cánceres que expresan (sobre) CXCL12 podrían no detectar el gradiente de CXCL12 liberado de los tejidos objetivo de la metástasis, ya que el receptor, CXCR4, está saturado con el ligando producido de manera autocrina. [20] Otra explicación de esta observación la proporciona un estudio que muestra la capacidad de CXCL12 (y CCL2 ) que producen tumores para arrastrar neutrófilos que inhiben la siembra de células tumorales en el pulmón. [21]
Respuesta a las drogas
Se ha demostrado que la exposición crónica al THC aumenta la expresión de CXCR4 de los linfocitos T tanto en los linfocitos T CD4+ como en los CD8+ en macacos rhesus. [22] Se ha demostrado que los inhibidores de la señalización de BCR también afectan la vía CXCR4 y, por tanto, la expresión de CD20.
Interacciones
Se ha demostrado que CXCR4 interactúa con USP14 . [23]
Ver también
Referencias
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enlaces externos
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- Ubicación del genoma humano CXCR4 y página de detalles del gen CXCR4 en el navegador del genoma de UCSC .
- Ubicación del genoma humano LAP3 y página de detalles del gen LAP3 en el Navegador del genoma de UCSC .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P61073 (receptor de quimiocina CXC tipo 4) en el PDBe-KB .