Ran ( proteína nuclear relacionada con RA s ) también conocida como proteína nuclear de unión a GTP Ran es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RAN . Ran es una pequeña proteína de 25 kDa que participa en el transporte hacia y desde el núcleo celular durante la interfase y también participa en la mitosis . Es miembro de la superfamilia Ras . [5] [6] [7]
Ran es una pequeña proteína G que es esencial para la translocación de ARN y proteínas a través del complejo de poros nucleares . La proteína Ran también ha sido implicada en el control de la síntesis de ADN y la progresión del ciclo celular, ya que se ha descubierto que las mutaciones en Ran alteran la síntesis de ADN. [8]
Función
ciclo corrió
Ran existe en la célula en dos formas unidas a nucleótidos: unidas a GDP y unidas a GTP . RanGDP se convierte en RanGTP mediante la acción de RCC1 , el factor de intercambio de nucleótidos de Ran. RCC1 también se conoce como RanGEF (factor de intercambio de nucleótidos de guanina Ran). La actividad intrínseca de la GTPasa de Ran se activa mediante la interacción con la proteína activadora de la GTPasa de Ran (RanGAP), facilitada por la formación de complejos con la proteína de unión a Ran (RanBP). La activación de GTPasa conduce a la conversión de RanGTP en RanGDP, cerrando así el ciclo Ran.
Ran puede difundirse libremente dentro de la célula, pero debido a que RCC1 y RanGAP están ubicados en diferentes lugares de la célula, la concentración de RanGTP y RanGDP también difiere localmente, creando gradientes de concentración que actúan como señales para otros procesos celulares. RCC1 está unido a la cromatina y, por tanto, situado dentro del núcleo . RanGAP es citoplasmático en levaduras y está unido a la envoltura nuclear en plantas y animales. En las células de mamíferos, está modificado con SUMO y unido al lado citoplasmático del complejo del poro nuclear mediante la interacción con la nucleoporina RANBP2 (Nup358). Esta diferencia en la ubicación de las proteínas accesorias en el ciclo Ran conduce a una relación RanGTP/RanGDP alta dentro del núcleo y una relación RanGTP/RanGDP inversamente baja fuera del núcleo. Además de un gradiente del estado unido a nucleótidos de Ran, existe un gradiente de la propia proteína, con una mayor concentración de Ran en el núcleo que en el citoplasma. El RanGDP citoplasmático es importado al núcleo por la pequeña proteína NUTF2 (Factor de Transporte Nuclear 2), donde RCC1 puede catalizar el intercambio de GDP por GTP en Ran.
Papel en el transporte nuclear durante la interfase.
Ran participa en el transporte de proteínas a través de la envoltura nuclear al interactuar con las carioferinas y cambiar su capacidad para unirse o liberar moléculas de carga. Las proteínas de carga que contienen una señal de localización nuclear (NLS) están unidas por importinas y transportadas al núcleo. Dentro del núcleo, RanGTP se une a la importina y libera la carga importada. La carga que necesita salir del núcleo hacia el citoplasma se une a la exportina en un complejo ternario con RanGTP. Tras la hidrólisis de RanGTP a RanGDP fuera del núcleo, el complejo se disocia y se libera la carga de exportación.
Papel en la mitosis
Durante la mitosis, el ciclo Ran participa en el ensamblaje del huso mitótico y el reensamblaje de la envoltura nuclear después de que los cromosomas se han separado. [9] [10] Durante la profase , el gradiente pronunciado en la relación RanGTP-RanGDP en los poros nucleares se rompe a medida que la envoltura nuclear se vuelve permeable y se desmonta. La concentración de RanGTP se mantiene alta alrededor de los cromosomas mientras RCC1, un factor de intercambio de nucleótidos, permanece adherido a la cromatina . [11] RanBP2 (Nup358) y RanGAP se mueven a los cinetocoros donde facilitan la unión de las fibras del huso a los cromosomas. Además, RanGTP promueve el ensamblaje del huso mediante mecanismos similares a los mecanismos de transporte nuclear: la actividad de los factores de ensamblaje del huso como NuMA y TPX2 se inhibe mediante la unión a importinas. Al liberar importinas, RanGTP activa estos factores y por tanto promueve el ensamblaje del huso mitótico . En la telofase , la hidrólisis de RanGTP y el intercambio de nucleótidos son necesarios para la fusión de vesículas en las envolturas nucleares en reforma de los núcleos hijos.
Ran y el receptor de andrógenos
RAN es un coactivador del receptor de andrógenos (AR) (ARA24) que se une de manera diferencial con diferentes longitudes de poliglutamina dentro del receptor de andrógenos. La expansión repetida de poliglutamina en el AR está relacionada con la atrofia muscular espinal y bulbar (enfermedad de Kennedy). La coactivación de RAN del AR disminuye con la expansión de poliglutamina dentro del AR, y esta coactivación débil puede conducir a una insensibilidad parcial a los andrógenos durante el desarrollo de la atrofia muscular espinal y bulbar. [12] [13]
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