El Proyecto 1000 Genomas ( 1KGP ), que tuvo lugar entre enero de 2008 y 2015, fue un esfuerzo de investigación internacional para establecer el catálogo más detallado de variación genética humana en ese momento. Los científicos planearon secuenciar los genomas de al menos mil participantes sanos anónimos de varios grupos étnicos diferentes en los siguientes tres años, utilizando avances en tecnologías recientemente desarrolladas . En 2010, el proyecto finalizó su fase piloto, que fue descrita en detalle en una publicación en la revista Nature . [1] En 2012, se anunció la secuenciación de 1092 genomas en una publicación de Nature . [2] En 2015, dos artículos en Nature informaron sobre los resultados, la finalización del proyecto y las oportunidades para futuras investigaciones. [3] [4]
Se identificaron muchas variaciones raras, restringidas a grupos estrechamente relacionados, y se analizaron ocho clases de variaciones estructurales. [5]
El proyecto reunió a equipos de investigación multidisciplinarios de institutos de todo el mundo, incluidos China , Italia , Japón , Kenia , Nigeria , Perú , Reino Unido y Estados Unidos , que contribuyeron al conjunto de datos de secuencia y a un mapa refinado del genoma humano de libre acceso a través de bases de datos públicas. tanto a la comunidad científica como al público en general. [2]
El recurso internacional de muestras del genoma se creó para alojar y ampliar el conjunto de datos una vez finalizado el proyecto. [6]
Desde la finalización del Proyecto Genoma Humano, los avances en genética de poblaciones humanas y genómica comparada permitieron conocer mejor la diversidad genética. [7] Se estaba solidificando el conocimiento sobre las variaciones estructurales (inserciones/eliminaciones ( indeles ), variaciones en el número de copias (CNV), retroelementos ), polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y selección natural . [8] [9] [10] [11]
Se estaba descubriendo la diversidad de la variación genética humana , como la de los Indels, y se estaban investigando las variaciones genómicas humanas [ cita necesaria ]
También pretendía proporcionar evidencia que pueda usarse para explorar el impacto de la selección natural en las diferencias poblacionales. Se pueden utilizar patrones de polimorfismos del ADN para detectar de manera confiable firmas de selección y pueden ayudar a identificar genes que podrían subyacer a la variación en la resistencia a enfermedades o el metabolismo de los fármacos. [12] [13] Estos conocimientos podrían mejorar la comprensión de las variaciones fenotípicas , los trastornos genéticos y la herencia mendeliana y sus efectos sobre la supervivencia y/o la reproducción de diferentes poblaciones humanas.
El Proyecto 1000 Genomas fue diseñado para cerrar la brecha de conocimiento entre variantes genéticas raras que tienen un efecto severo predominantemente en rasgos simples (por ejemplo, fibrosis quística , enfermedad de Huntington ) y variantes genéticas comunes que tienen un efecto leve y están implicadas en rasgos complejos (por ejemplo, cognición) . , diabetes , enfermedades del corazón ). [14]
El objetivo principal de este proyecto era crear un catálogo completo y detallado de variaciones genéticas humanas , que pueda utilizarse para estudios de asociación que relacionen la variación genética con las enfermedades. El consorcio tenía como objetivo descubrir >95 % de las variantes (p. ej., SNP, CNV, indeles) con frecuencias de alelos menores tan bajas como el 1 % en todo el genoma y entre el 0,1 % y el 0,5 % en regiones genéticas, así como estimar las frecuencias poblacionales, haplotipos. Antecedentes y patrones de desequilibrio de ligamiento de alelos variantes. [15]
Los objetivos secundarios incluyeron el apoyo a una mejor selección de sondas y SNP para plataformas de genotipado en estudios futuros y la mejora de la secuencia de referencia humana . Se esperaba que la base de datos completa fuera una herramienta útil para estudiar regiones bajo selección, variación en múltiples poblaciones y comprender los procesos subyacentes de mutación y recombinación . [15]
El genoma humano consta de aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN y se estima que contiene alrededor de 20.000 genes codificantes de proteínas . Al diseñar el estudio, el consorcio necesitaba abordar varias cuestiones críticas relacionadas con las métricas del proyecto, como los desafíos tecnológicos, los estándares de calidad de los datos y la cobertura de secuencias. [15]
En el transcurso de los siguientes tres años, [ se necesita aclaración ] científicos del Instituto Sanger , BGI Shenzhen y la Red de Secuenciación a Gran Escala del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano planearon secuenciar un mínimo de 1.000 genomas humanos. Debido a la gran cantidad de datos de secuencia que se requerían, se mantuvo el reclutamiento de participantes adicionales. [14]
Se debían secuenciar casi 10 mil millones de bases por día durante un período de dos años de la fase de producción, lo que equivale a más de dos genomas humanos cada 24 horas. El conjunto de datos de secuencia previsto debía comprender 6 billones de bases de ADN, 60 veces más datos de secuencia que los publicados en las bases de datos de ADN en ese momento. [14]
Para determinar el diseño final del proyecto completo se debían realizar tres estudios piloto durante el primer año del proyecto. El primer piloto pretende genotipar 180 personas de 3 grupos geográficos principales con cobertura baja (2×). Para el segundo estudio piloto, se secuenciarán con una cobertura profunda (20 veces por genoma) los genomas de dos familias nucleares (ambos padres y un hijo adulto). El tercer estudio piloto implica secuenciar las regiones codificantes ( exones ) de 1.000 genes en 1.000 personas con una cobertura profunda (20×). [14] [15]
Se estimó que el proyecto probablemente costaría más de 500 millones de dólares si se utilizaran tecnologías estándar de secuenciación de ADN. Se iban a aplicar varias tecnologías más nuevas (por ejemplo, Solexa , 454 , SOLiD ), lo que redujo los costes esperados a entre 30 y 50 millones de dólares. El principal apoyo lo brindarán el Wellcome Trust Sanger Institute en Hinxton, Inglaterra; el Instituto de Genómica de Beijing , Shenzhen (BGI Shenzhen), China; y el NHGRI , parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). [14]
De acuerdo con los principios de Fort Lauderdale Archivado el 28 de diciembre de 2013 en Wayback Machine , todos los datos de la secuencia del genoma (incluidas las llamadas de variantes) están disponibles gratuitamente a medida que avanza el proyecto y se pueden descargar mediante ftp desde la página web del proyecto 1000 genomas.
Con base en los objetivos generales del proyecto, se elegirán muestras para proporcionar energía en poblaciones donde se están llevando a cabo estudios de asociación para enfermedades comunes. Además, las muestras no necesitan tener información médica o fenotípica ya que el catálogo propuesto será un recurso básico sobre la variación humana. [15]
Para los estudios piloto se secuenciarán muestras del genoma humano de la colección HapMap . Será útil centrarse en muestras que tengan datos adicionales disponibles (como la secuencia ENCODE , genotipos de todo el genoma, secuencia del extremo del fosmido , ensayos de variación estructural y expresión genética ) para poder comparar los resultados con los de otros proyectos. [15]
Cumpliendo con extensos procedimientos éticos, el Proyecto 1000 Genomas utilizará muestras de donantes voluntarios. Se incluirán en el estudio las siguientes poblaciones: yoruba en Ibadan (YRI), Nigeria ; Japonés en Tokio (JPT); Chinos en Beijing (CHB); Residentes de Utah con ascendencia del norte y oeste de Europa (CEU); Luhya en Webuye , Kenia (LWK); Masai en Kinyawa, Kenia (MKK); Toscana en Italia (TSI); Peruanos en Lima , Perú (PEL); Indios gujarati en Houston (GIH); chinos en el área metropolitana de Denver (CHD); personas de ascendencia mexicana en Los Ángeles (MXL); y personas de ascendencia africana en el suroeste de los Estados Unidos (ASW). [14]
* Población que fue recolectada en la diáspora.
Los datos generados por el Proyecto 1000 Genomas son ampliamente utilizados por la comunidad genética, lo que convierte al primer Proyecto 1000 Genomas en uno de los artículos más citados en biología. [17] Para apoyar a esta comunidad de usuarios, el proyecto celebró una reunión de análisis comunitario en julio de 2012 que incluyó charlas que destacaron los descubrimientos clave del proyecto, su impacto en la genética de poblaciones y los estudios de enfermedades humanas, y resúmenes de otros estudios de secuenciación a gran escala. [18]
La fase piloto estuvo compuesta por tres proyectos:
Se descubrió que, en promedio, cada persona porta entre 250 y 300 variantes de pérdida de función en genes anotados y entre 50 y 100 variantes previamente implicadas en trastornos hereditarios. Con base en los dos tríos, se estima que la tasa de mutación de la línea germinal de novo es aproximadamente 10 −8 por base por generación. [1]
