La asociación genética es cuando uno o más genotipos dentro de una población coexisten con un rasgo fenotípico con más frecuencia de lo que se esperaría por casualidad .
Los estudios de asociación genética tienen como objetivo probar si los alelos de un solo locus o las frecuencias de genotipos o, más generalmente, las frecuencias de haplotipos de múltiples locus difieren entre dos grupos de individuos (generalmente sujetos enfermos y controles sanos ). Los estudios de asociación genética se basan en el principio de que los genotipos se pueden comparar "directamente", es decir, con las secuencias de los genomas o exomas reales mediante la secuenciación del genoma completo o la secuenciación del exoma completo . Antes de 2010, se utilizaban métodos de secuenciación de ADN.
La asociación genética puede ser entre fenotipos, como características visibles como el color o la altura de la flor, entre un fenotipo y un polimorfismo genético, como un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), o entre dos polimorfismos genéticos. La asociación entre polimorfismos genéticos se produce cuando existe asociación no aleatoria de sus alelos como consecuencia de su proximidad en un mismo cromosoma; esto se conoce como ligamiento genético . [ cita necesaria ]
El desequilibrio de ligamiento (LD) es un término utilizado en el estudio de la genética de poblaciones para la asociación no aleatoria de alelos en dos o más loci, no necesariamente en el mismo cromosoma. No es lo mismo que el ligamiento, que es el fenómeno por el cual dos o más loci de un cromosoma tienen una recombinación reducida entre ellos debido a su proximidad física entre sí. LD describe una situación en la que algunas combinaciones de alelos o marcadores genéticos ocurren con más o menos frecuencia en una población de lo que se esperaría de una formación aleatoria de haplotipos a partir de alelos en función de sus frecuencias. [ cita necesaria ]
Los estudios de asociación genética se realizan para determinar si una variante genética está asociada con una enfermedad o rasgo: si hay asociación, un alelo, genotipo o haplotipo particular de un polimorfismo o polimorfismos se observará con más frecuencia de lo esperado por casualidad en un individuo portador de la variante genética. rasgo. Por lo tanto, una persona que porta una o dos copias de una variante de alto riesgo tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad asociada o tener el rasgo asociado. [ cita necesaria ]
Los estudios de casos y controles son una herramienta epidemiológica clásica. Los estudios de casos y controles utilizan sujetos que ya tienen una enfermedad, rasgo u otra condición y determinan si hay características de estos pacientes que difieren de aquellos que no tienen la enfermedad o rasgo. En los estudios genéticos de casos y controles, la frecuencia de alelos o genotipos se compara entre los casos y los controles. Los casos habrán sido diagnosticados con la enfermedad en estudio, o tendrán el rasgo bajo prueba; los controles, que se sabe que no están afectados o que han sido seleccionados al azar de la población. Una diferencia en la frecuencia de un alelo o genotipo del polimorfismo bajo prueba entre los dos grupos indica que el marcador genético puede aumentar el riesgo de la enfermedad o la probabilidad del rasgo, o estar en desequilibrio de vinculación con un polimorfismo que lo hace. Los haplotipos también pueden mostrar asociación con una enfermedad o rasgo. Uno de los primeros éxitos en este campo fue encontrar una mutación de base única en la región no codificante del gen APOC3 (gen de la apolipoproteína C3) que se asociaba con mayores riesgos de hipertrigliceridemia y aterosclerosis [1] utilizando un diseño de casos y controles.
Un problema con el diseño de casos y controles es que las frecuencias de genotipos y haplotipos varían entre poblaciones étnicas o geográficas. Si las poblaciones de casos y de control no coinciden bien en cuanto a etnicidad u origen geográfico, entonces puede producirse una asociación falsa positiva debido a los efectos de confusión de la estratificación de la población .
Los diseños de asociación familiar tienen como objetivo evitar los posibles efectos de confusión de la estratificación de la población utilizando a los padres o hermanos no afectados como controles para el caso (la descendencia/hermano afectado). Dos pruebas similares se utilizan con mayor frecuencia: la prueba de desequilibrio de transmisión (TDT) y el riesgo relativo haploide (HRR). Ambos miden la asociación de marcadores genéticos en familias nucleares mediante la transmisión de padres a hijos. Si un alelo aumenta el riesgo de padecer una enfermedad, se espera que ese alelo se transmita de padres a hijos con mayor frecuencia en poblaciones con la enfermedad.
Un rasgo cuantitativo (ver locus de rasgos cuantitativos ) es un rasgo medible que muestra una variación continua, como la altura o el peso. Los rasgos cuantitativos suelen tener una distribución "normal" en la población. Además del diseño de casos y controles, la asociación de rasgos cuantitativos también se puede realizar utilizando una muestra de población no relacionada o tríos familiares en los que el rasgo cuantitativo se mide en la descendencia.
La evidencia de la asociación se basa en MNA que generalmente se basan en estudios que incluyen muestras de gran tamaño, como estudios de asociación de todo el genoma. Dado que hay pocos datos empíricos que asocien los resultados y el diseño de los estudios, no se comprende bien el sesgo en los estudios de asociación genética. [2]
Con base en rasgos continuos o binarios, los resultados de heredabilidad (de 0 a 1, donde 0 significa no hertiable) generalmente se informan respectivamente mediante la proporción de variación fenotípica que se puede atribuir a la variación genética o la proporción de varianza atribuida a la variación genética. [3]