La autoinmunidad protectora es una enfermedad en la que las células del sistema inmunitario adaptativo contribuyen al mantenimiento de la integridad funcional de un tejido o facilitan su reparación tras una lesión. El término "autoinmunidad protectora" fue acuñado por el profesor Michal Schwartz del Instituto de Ciencias Weizmann (Israel), cuyos estudios pioneros fueron los primeros en demostrar que los linfocitos T autoinmunes pueden tener un papel beneficioso en la reparación tras una lesión del sistema nervioso central (SNC). La mayoría de los estudios sobre el fenómeno de la autoinmunidad protectora se llevaron a cabo en entornos experimentales de diversas patologías del SNC y, por lo tanto, se enmarcan en la disciplina científica de la neuroinmunología .
El sistema inmunitario adaptativo está formado principalmente por linfocitos T y B , que pueden responder a antígenos específicos y posteriormente adquirir una memoria inmunológica. La actividad de la inmunidad adaptativa es de vital importancia para la defensa del huésped contra los patógenos. Las células de la inmunidad adaptativa que responden a los autoantígenos se denominan "células autoinmunes". La autoinmunidad , la actividad de las células autoinmunes, se considera generalmente en el contexto de una enfermedad autoinmune , una condición patológica inducida por una actividad abrumadora de células autoinmunes. Una de las características distintivas de la inmunidad es la capacidad de transferir una cantidad sustancial de linfocitos o anticuerpos de un animal a otro de una manera que da como resultado inmunidad a un determinado patógeno (transferencia adaptativa). De manera similar, las enfermedades autoinmunes pueden inducirse experimentalmente mediante la transferencia adaptativa de células autoinmunes o anticuerpos de un animal que sufre una enfermedad autoinmune a un animal sano. En un estudio seminal de 1999, Schwartz y colegas demostraron que las mismas células T autoinmunes que pueden causar una encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, un modelo común para la esclerosis múltiple) también pueden aprovecharse para proteger el tejido lesionado del SNC de la degeneración secundaria después de una agresión traumática. [1] El experimento mostró que después de una lesión por aplastamiento parcial del nervio óptico , las ratas inyectadas con células T activadas que son específicas para la proteína básica de mielina (MBP, una proteína común en el SNC) retuvieron tres veces más células ganglionares de la retina con axones funcionalmente intactos que las ratas inyectadas con células T activadas específicas para otros antígenos (de control). Estos hallazgos indicaron que al menos en ciertas circunstancias, la actividad autoinmune podría ejercer un efecto beneficioso al proteger a las neuronas lesionadas de la propagación del daño. El trabajo adicional del grupo de Schwartz ha demostrado que la autoinmunidad protectora es un fenómeno fisiológico natural que tiene lugar espontáneamente después de una lesión del SNC. [2] Los ratones mutantes que carecen de células T (como SCID y nude), y los ratones que carecen de células T que pueden reconocer antígenos del SNC, exhiben niveles reducidos de supervivencia neuronal después de una lesión del SNC en relación con los ratones normales (tipo salvaje). Por otro lado, los ratones que fueron modificados genéticamente para que la mayoría de sus células T reconozcan un antígeno del SNC, como los ratones transgénicos que sobreexpresan un receptor de células T (TcR) para MBP, exhiben tasas elevadas de supervivencia neuronal después de una lesión del SNC. Experimentos realizados en modelos animales de lesión de la médula espinal , [3] [4] lesión cerebral, [5] glaucoma , [6] accidente cerebrovascular , [7][8] La degeneración de las neuronas motoras, [9] el Parkinson [10] y la enfermedad de Alzheimer [11] [12] han demostrado la relevancia de las células inmunes y en particular de las células T que reconocen antígenos del SNC en la promoción de la supervivencia neuronal y la recuperación funcional de las condiciones neurodegenerativas agudas y crónicas. Las células T que reconocen antígenos del SNC también han demostrado ser importantes para mantener la integridad funcional del SNC adulto en condiciones normales no patológicas. Los ratones inmunodeficientes y los ratones que carecen de células T que reconocen antígenos cerebrales presentan deficiencias en el aprendizaje espacial y la memoria, y tienen niveles reducidos de renovación celular en el hipocampo y la zona subventricular (las estructuras cerebrales donde tiene lugar la neurogénesis en el cerebro adulto). [13] [14]
Una respuesta inmune que tiene lugar después de una lesión del SNC desencadena una cascada de eventos moleculares y celulares que eventualmente pueden afectar la recuperación funcional del organismo. Inmediatamente después de una lesión del SNC, hay una respuesta inmune innata local. [15] Esta respuesta está mediada principalmente por células de microglia , una población de células inmunes residentes en el SNC, que pueden actuar como fagocitos, y células presentadoras de antígenos . Las células T auxiliares CD4+ que fueron activadas específicamente por antígenos asociados con la lesión, llegan al sitio de la lesión e interactúan localmente con la microglia y otras células presentadoras de antígenos derivadas de la sangre (p. ej. , células dendríticas ). Las propiedades locales de las células presentadoras de antígenos (es decir, los niveles de complejos de antígeno propio MHC-II y el tipo de moléculas coestimulantes) dictan el perfil de la respuesta de células T posterior. La interacción entre las células T y las células dendríticas/microglia da como resultado la producción de un conjunto de citocinas inflamatorias (como el interferón gamma) y quimiocinas (proteínas quimioatrayentes) que, a su vez, orquestan el proceso de reparación resultante en el que participan muchos tipos de células. Las células de microglia y mieloides reclutadas de la sangre circulante restringen la propagación del daño al amortiguar los niveles excesivos de autocompuestos tóxicos (como el neurotransmisor glutamato ) y al producir factores de crecimiento (como el factor de crecimiento similar a la insulina-1 ) que previenen la muerte neuronal [16] e inducen el recrecimiento axonal. [17] Además, las quimiocinas producidas en el sitio de la lesión atraen células madre o progenitoras endógenas que pueden contribuir aún más a la reparación al proporcionar una fuente de nuevas neuronas y células gliales y al restringir la respuesta inmunitaria local.
Todavía no se conoce el mecanismo por el cual la autoinmunidad protectora mantiene la integridad funcional del cerebro en condiciones no lesivas. Un modelo sugiere que las células T autoinmunes específicas del SNC que circulan constantemente a través del líquido cefalorraquídeo (LCR) interactúan con las células dendríticas perivasculares que residen en el plexo coroideo y las meninges. [18] Las citocinas y los factores de crecimiento secretados en el LCR por las células T y las células dendríticas luego se difunden al parénquima neural donde afectan localmente a las neuronas, las células gliales y las células madre. Este modelo infiere que el nivel de presentación de antígenos (es decir, la cantidad de complejos de antígenos propios del MHC-II) sirve como indicador del nivel de actividad inmunológica necesaria para el mantenimiento del cerebro sin lesiones.
El resultado de la actividad autoinmune está determinado por varios factores, a saber: la intensidad, la ubicación y la duración de la respuesta autoinmune. Para que una respuesta autoinmune sea beneficiosa, su intensidad, duración y sitio de actividad deben estar estrechamente regulados. Aunque las células T autoinmunes existen en todos los individuos sanos, una porción relativamente pequeña de la población desarrolla enfermedades autoinmunes. Esto se debe a varios mecanismos que regulan constantemente la actividad de las células autoinmunes. Uno de los mecanismos reguladores autoinmunes más destacados es una subpoblación de células T llamadas " células T reguladoras " (anteriormente conocidas como "células T supresoras"), que restringen la actividad autoinmune. [19] Los experimentos en modelos animales de lesión del SNC han demostrado que el agotamiento de las células T reguladoras permite que se produzca una respuesta autoinmune neuroprotectora mejorada después de la agresión. [20] Sin embargo, es importante destacar que dicha manipulación experimental puede al mismo tiempo aumentar la susceptibilidad al desarrollo de una enfermedad autoinmune. [21] En determinadas condiciones, una respuesta autoinmune inicialmente protectora puede alcanzar un punto crítico, tras el cual tendrá un efecto perjudicial sobre el tejido e incluso podría convertirse en una enfermedad autoinmune. Tanto los factores genéticos como los ambientales (como las infecciones) pueden ser la base de dicha transición de una respuesta autoinmune neuroprotectora a una enfermedad autoinmune abrumadora y perjudicial.
Otros tipos de células, como las células B e incluso las células progenitoras neuronales, pueden promover la regulación de la respuesta inmunitaria en el SNC. Las células madre y progenitoras suelen considerarse en relación con su potencial para servir como fuente de células recién diferenciadas, pero recientemente también se ha reconocido a las células madre y progenitoras por su capacidad para modular la actividad inmunitaria. [22] [23] Los experimentos han demostrado que la inyección de células progenitoras neuronales en los ventrículos del cerebro puede modular una respuesta inmunitaria que tiene lugar en múltiples focos inflamatorios en un modelo de ratón de esclerosis múltiple, o en un solo sitio en la médula espinal lesionada.
El concepto de autoinmunidad protectora es relativamente nuevo y se ha visto eclipsado por la visión histórica y, sin embargo, dominante de la autoinmunidad como un factor perjudicial. El escepticismo hacia la autoinmunidad protectora se ha visto alimentado aún más por el concepto general del SNC como un sitio privilegiado para el sistema inmunitario en el que la actividad de las células inmunitarias se observa solo en condiciones patológicas. Sin embargo, los estudios realizados durante la última década han establecido que el sistema inmunitario tiene la capacidad de orquestar una multitud de efectos beneficiosos en el SNC adulto tanto en condiciones normales como patológicas. Estos efectos varían desde el nivel molecular (producción de factores de crecimiento, amortiguación de compuestos tóxicos propios) hasta el nivel celular (inducción de la regeneración axonal y neurogénesis) y el nivel conductual (mantenimiento de la memoria espacial).
Se han utilizado varios enfoques experimentalmente para aprovechar la actividad natural de las células inmunitarias en las patologías del sistema nervioso central. A continuación se presentan algunos ejemplos clave:
1. Vacunación terapéutica : este enfoque utiliza una manipulación inmunológica común. La inoculación de un antígeno asociado con la patología, en este caso el sitio de la lesión, evoca la activación y proliferación de linfocitos que pueden responder específicamente al antígeno utilizado. Con fines terapéuticos, la vacunación con un antígeno asociado con el sitio de la lesión (por ejemplo, péptidos derivados de proteínas de la mielina) es problemática, porque conlleva el riesgo de inducir, en individuos susceptibles a enfermedades autoinmunes, una respuesta inflamatoria abrumadora que es perjudicial para la recuperación. Para evitar este problema, los investigadores han estado utilizando agonistas de menor afinidad (denominados "ligandos peptídicos alterados") que inducen una respuesta inmunitaria más débil. Los experimentos en modelos animales de lesión de la médula espinal revelaron que el uso de dichos ligandos peptídicos alterados es eficaz para promover la recuperación funcional sin el riesgo de inducir una respuesta autoinmune perjudicial.
2. Alteración de la actividad de las células T reguladoras: la supresión de la actividad de las células T reguladoras tras una lesión puede permitir que se produzca una respuesta autoinmune más robusta. Para fines terapéuticos, la mera eliminación de las células T reguladoras es, de nuevo, muy problemática porque aumenta el riesgo de inducir enfermedades autoinmunes. Es posible superar esta limitación utilizando agentes que suprimen transitoriamente la actividad de las células T reguladoras. Dicho agente se ha utilizado con éxito en un modelo animal de accidente cerebrovascular isquémico, en el que los animales tratados mostraron una recuperación neurológica mejorada en relación con los animales no tratados.