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Proteína de unión a E3

La proteína de unión E3 , también conocida como componente X de la proteína de la piruvato deshidrogenasa, es una proteína mitocondrial que en los seres humanos está codificada por el gen PDHX . [5] [6] [7] [8] La proteína de unión E3 es un componente del complejo de la piruvato deshidrogenasa que se encuentra solo en eucariotas . Los defectos en este gen son una causa de deficiencia de piruvato deshidrogenasa que resulta en disfunción neurológica y acidosis láctica en la infancia y la niñez temprana. Esta proteína también es un antígeno menor para los anticuerpos antimitocondriales. Estos autoanticuerpos están presentes en casi el 95% de los pacientes con colangitis biliar primaria , una enfermedad autoinmune del hígado. En la colangitis biliar primaria, los linfocitos T activados atacan y destruyen las células epiteliales en el conducto biliar donde esta proteína se distribuye anormalmente y se sobreexpresa. La colangitis biliar primaria eventualmente conduce a insuficiencia hepática. [5]

Estructura

El ARNm codificado por el gen PDHX humano tiene una longitud de aproximadamente 2,5 kb y se expresa principalmente en los tejidos musculares esqueléticos y cardíacos humanos. El gen se ha localizado en los seres humanos en el cromosoma 11, siendo la ubicación específica 11p1.3. [9]

La proteína codificada por el gen humano PDHX, también conocida como proteína de unión a E3 (E3BP), es parte del complejo de la piruvato deshidrogenasa , un complejo necesario para la respiración celular que cataliza la deshidratación del piruvato a acetil-CoA . [10] El complejo completo tiene un tamaño de 9,5 MDa y se ha descrito como 60-mérico, lo que significa que hay más de 60 componentes que se ensamblan para formar el complejo completo. Estas subunidades se conservan en muchas especies, ya que la función de este complejo es esencial para la generación de ATP para todos los eucariotas . La proteína de unión a E3 interactúa directamente con el núcleo de la dihidrolipoamida transacetilasa (E2), anclándolo al complejo. E3BP se une al dominio I de E2 por su dominio I' C-terminal. Se pensaba que la composición de E2.E3BP era de 60 E2 más aproximadamente 12 E3BP, sin embargo, los estudios de sedimentación en equilibrio y dispersión de rayos X en ángulos pequeños mostraron que el complejo de unión E3BP/E2 tiene una masa menor que la subunidad E2 sola. Además, estos estudios mostraron que E3 se une a E2.E3BP fuera del dodecaedro central del complejo PDH, y que esta interacción crea una menor afinidad de unión para la subunidad E1. En conjunto, estos datos respaldan un modelo de sustitución, en el que las subunidades E3BP más pequeñas reemplazan a las subunidades E2 en lugar de agregarse al complejo completo de 60 meros. El modelo específico ilustra 12 dominios I de E2 que se sustituyen por 12 dominios I' de E3BP, formando así 6 bordes dímeros que están ubicados simétricamente en la estructura del dodecaedro. [11]

De manera similar, la E3BP se une a la E3, ya que tiene regiones de enlace que conectan un dominio de unión a la E3 y un dominio lipoilo. [11] La cristalografía del complejo ha demostrado que la E3BD también se une a la E3, aunque no se producen cambios conformacionales significativos. En esta unión, dos subunidades de la E3 se unen para formar el sitio de unión. [12] Esto también ha demostrado que la E3BP tiene residuos que entran en contacto con el componente E3 a lo largo de su eje doble; esto significa que hay un sitio de unión para esta reacción en el homodímero de la E3. El cambio de los residuos centrales en la interfaz E3BD/E3 afecta la unión de manera mucho más drástica que el cambio de los residuos periféricos. Estos datos corroboran la teoría de la existencia de un “punto caliente”. [13] Específicamente, hay tres residuos hidrofóbicos dentro del dominio de unión de la E3BP (Pro133, Pro154 e Ile157) que interactúan con la superficie de ambas cadenas polipeptídicas de la E3. Esta interacción se estabiliza de forma significativa mediante numerosos enlaces iónicos y de hidrógeno que se producen entre los residuos de tres cadenas polipeptídicas en interacción adyacentes a la zona hidrofóbica central. Esta especificidad se debe probablemente a la falta de flexibilidad conformacional del fragmento de unión de E3BP y a la coincidencia de aminoácidos complementarios con la interfaz E3. [12]

Función

El complejo de piruvato deshidrogenasa ( PDH ) se encuentra en la matriz mitocondrial y cataliza la conversión de piruvato en acetil coenzima A. El complejo PDH vincula así la glucólisis al ciclo del ácido cítrico . El complejo PDH contiene tres subunidades catalíticas, E1, E2 y E3, dos subunidades reguladoras, E1 quinasa y E1 fosfatasa, y una subunidad no catalítica, la proteína de unión a E3 (E3BP). Este gen codifica la subunidad de la proteína de unión a E3; también conocida como componente X del complejo de piruvato deshidrogenasa. Esta proteína une los dímeros E3 al núcleo E2 del complejo PDH. [5]

Importancia clínica

Se sabe que las mutaciones del gen PDHX causan una forma de deficiencia de piruvato deshidrogenasa . La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se caracteriza por la acumulación de una sustancia química llamada ácido láctico en el cuerpo y una variedad de problemas neurológicos. Los signos y síntomas de esta afección suelen aparecer por primera vez poco después del nacimiento y pueden variar ampliamente entre las personas afectadas. La característica más común es una acumulación potencialmente mortal de ácido láctico (acidosis láctica), que puede causar náuseas, vómitos, problemas respiratorios graves y un ritmo cardíaco anormal. Las personas con deficiencia de piruvato deshidrogenasa suelen tener también problemas neurológicos. La mayoría presenta un retraso en el desarrollo de las capacidades mentales y las habilidades motoras, como sentarse y caminar. Otros problemas neurológicos pueden incluir discapacidad intelectual, convulsiones, tono muscular débil (hipotonía), mala coordinación y dificultad para caminar. Algunas personas afectadas presentan estructuras cerebrales anormales, como un subdesarrollo del tejido que conecta las mitades izquierda y derecha del cerebro (cuerpo calloso), atrofia de la parte exterior del cerebro conocida como corteza cerebral o áreas de tejido dañado (lesiones) en algunas partes del cerebro. Debido a los graves efectos sobre la salud, muchas personas con deficiencia de piruvato deshidrogenasa no sobreviven más allá de la infancia, aunque algunas pueden vivir hasta la adolescencia o la edad adulta. [5]

Aunque esta deficiencia produce principalmente mutaciones en la subunidad alfa E1 del complejo PDH, se han identificado algunas mutaciones en el gen PDX1. [14] Investigaciones específicas de este gen han identificado 78del85 y 965del59 mutaciones en un estado homocigoto, mientras que algunas mutaciones no se pudieron identificar debido a que no se expresaba ARNm de PDHX en los individuos. [9] [15] En otros casos, se ha informado que se eliminó un exón completo, el exón 10, debido a una mutación por deleción grave; se ha teorizado que el mecanismo para esto es un apareamiento incorrecto, porque hay una repetición directa exacta, CCACTG, dentro del gen. [16] Se han informado otras deleciones grandes (más de 3900 pb). [17] También se ha demostrado que E3BP, en coordinación con la subunidad E2, es un antígeno secundario para anticuerpos antimitocondriales y respuestas inmunes. Los autoanticuerpos para esta proteína están presentes en la gran mayoría de los pacientes con cirrosis biliar primaria, una enfermedad hepática colestásica crónica y progresiva que generalmente afecta a mujeres de mediana edad y eventualmente conduce a insuficiencia hepática. [5] [18]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110435 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000010914 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcde "Gen Entrez: complejo de piruvato deshidrogenasa".
  6. ^ Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (diciembre de 1997). "Mutaciones en PDX1, el componente X que contiene lipoilo humano del gen del complejo de piruvato deshidrogenasa en el cromosoma 11p1, en la acidosis láctica congénita". American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1318–26. doi :10.1086/301653. PMC 1716072 . PMID  9399911. 
  7. ^ Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (marzo de 1998). "Detección de una deleción homocigótica de cuatro pares de bases en el gen de la proteína X en un caso de deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa". Human Molecular Genetics . 7 (3): 501–5. doi : 10.1093/hmg/7.3.501 . PMID  9467010.
  8. ^ Gawin B, Niederführ A, Schumacher N, Hummerich H, Little PF, Gessler M (noviembre de 1999). "Un contig PAC de 7,5 Mb listo para la secuencia y un mapa de expresión génica del cromosoma humano 11p13-p14.1". Genome Research . 9 (11): 1074–86. doi :10.1101/gr.9.11.1074. PMC 310838 . PMID  10568747. 
  9. ^ ab Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (diciembre de 1997). "Mutaciones en PDX1, el componente X que contiene lipoilo humano del gen del complejo de piruvato deshidrogenasa en el cromosoma 11p1, en la acidosis láctica congénita". American Journal of Human Genetics . 61 (6): 1318–26. doi :10.1086/301653. PMC 1716072 . PMID  9399911. 
  10. ^ Harris RA, Bowker-Kinley MM, Wu P, Jeng J, Popov KM (agosto de 1997). "Proteína de unión a la dihidrolipoamida deshidrogenasa del complejo de piruvato deshidrogenasa humana. Secuencia de aminoácidos derivada del ADN, expresión y reconstitución del complejo de piruvato deshidrogenasa". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(32): 19746–51. doi : 10.1074/jbc.272.32.19746 . PMID  9242632.
  11. ^ ab Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (febrero de 2004). "Organización de los núcleos del complejo de piruvato deshidrogenasa de mamíferos formado por E2 y E2 más la proteína de unión a E3 y sus capacidades para unirse a los componentes E1 y E3". The Journal of Biological Chemistry . 279 (8): 6921–33. doi : 10.1074/jbc.M308172200 . PMID  14638692.
  12. ^ ab Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (enero de 2006). "Cómo la proteína de unión a la dihidrolipoamida deshidrogenasa se une a la dihidrolipoamida deshidrogenasa en el complejo de piruvato deshidrogenasa humana". The Journal of Biological Chemistry . 281 (1): 648–55. doi : 10.1074/jbc.M507850200 . PMID  16263718.
  13. ^ Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (marzo de 2006). "Información estructural sobre las interacciones entre la dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3) y la proteína de unión a E3 del complejo de piruvato deshidrogenasa humana". Structure . 14 (3): 611–21. doi :10.1016/j.str.2006.01.001. PMC 2879633 . PMID  16442803. 
  14. ^ Brown RM, Head RA, Morris AA, Raiman JA, Walter JH, Whitehouse WP, Brown GK (septiembre de 2006). "Deficiencia de proteína de unión a la piruvato deshidrogenasa E3 (proteína X)". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 48 (9): 756–60. doi :10.1017/S0012162206001617. PMID  16904023.
  15. ^ Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (marzo de 1998). "Detección de una deleción homocigótica de cuatro pares de bases en el gen de la proteína X en un caso de deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa". Human Molecular Genetics . 7 (3): 501–5. doi : 10.1093/hmg/7.3.501 . PMID  9467010.
  16. ^ Miné M, Brivet M, Schiff M, de Baulny HO, Chuzhanova N, Marsac C (2006). "Una nueva deleción macroscópica causada por recombinación no homóloga del gen PDHX en un paciente con deficiencia de piruvato deshidrogenasa". Genética molecular y metabolismo . 89 (1–2): 106–10. doi :10.1016/j.ymgme.2006.06.002. PMID  16843025.
  17. ^ Schiff M, Miné M, Brivet M, Marsac C, Elmaleh-Bergés M, Evrard P, Ogier de Baulny H (abril de 2006). "Enfermedad de Leigh por una nueva mutación en el gen PDHX". Anales de Neurología . 59 (4): 709–14. doi :10.1002/ana.20818. PMID  16566017. S2CID  43132798.
  18. ^ McHugh A, Robe AJ, Palmer JM, Jones DE (mayo de 2006). "PDC-E3BP no es un autoantígeno de células T dominante en la cirrosis biliar primaria". Liver International . 26 (4): 406–13. doi :10.1111/j.1478-3231.2006.01253.x. PMID  16629643. S2CID  43447893.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .