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podofilotoxina

La podofilotoxina ( PPT ) es el ingrediente activo de Podofilox , que es una crema médica que se usa para tratar las verrugas genitales y el molusco contagioso . [2] No se recomienda en infecciones por VPH sin verrugas externas. [2] Puede ser aplicado por un proveedor de atención médica o por la propia persona. [2]

Es una lignina toxina no alcaloide extraída de las raíces y rizomas de las especies de Podophyllum . [3] También está disponible una forma menos refinada conocida como resina de podophyllum , pero tiene mayores efectos secundarios. [4] [5]

La podofilotoxina fue aislada por primera vez en forma pura en 1880 por Valerian Podwyssotzki (1818 - 28 de enero de 1892), un privatdozent polaco-ruso de la Universidad de Dorpat (ahora: Tartu , Estonia ) y asistente en el Instituto Farmacológico de allí. [6] [7] [8]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9]

Usos médicos

La podofilotoxina posee una gran cantidad de aplicaciones médicas, ya que es capaz de detener la replicación del ADN tanto celular como viral uniéndose a las enzimas necesarias . Además, puede desestabilizar los microtúbulos e impedir la división celular . Debido a estas interacciones se le considera un fármaco antimitótico, aunque la medicina moderna utiliza derivados menos tóxicos por vía oral cuando se desea tal efecto. [10]

La crema de podofilotoxina se receta comúnmente como un potente antiviral tópico. [11] Se utiliza para el tratamiento de infecciones por VPH con verrugas externas, así como infecciones por molusco contagioso. [11] La crema PPT al 0,5% se prescribe para aplicaciones dos veces al día durante 3 días seguidos de 4 días sin aplicación; este ciclo semanal se repite durante 4 semanas. [12] También se puede recetar en forma de gel, a diferencia de la crema. PPT también se vende con los nombres de condyline y warticon. [13]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes de la crema de podofilotoxina generalmente se limitan a la irritación del tejido que rodea el sitio de aplicación, incluyendo ardor, enrojecimiento, dolor, picazón e hinchazón. [14] La aplicación puede ir seguida inmediatamente de ardor o picazón. También pueden aparecer pequeñas llagas, picazón y descamación de la piel; por estos motivos, se recomienda que la aplicación se realice de manera que limite el contacto con el tejido circundante no infectado [15]

Durante el embarazo no se utilizan resina de podofilina ni lociones o geles de podofilotoxina porque se ha demostrado que estos medicamentos son embriotóxicos tanto en ratones como en ratas. Además, los agentes antimitóticos no suelen recomendarse durante el embarazo. [16] Además, no se ha determinado si la podofilotoxina puede pasar a la leche materna a través de aplicaciones tópicas y, por lo tanto, no se recomienda para mujeres que amamantan . [17]

La crema de podofilotoxina es segura para uso tópico; sin embargo, si se ingiere puede causar depresión del SNC y enteritis . La resina de podophyllum de la que se deriva la podofilotoxina tiene el mismo efecto. [18]

Mecanismo de acción

La podofilotoxina desestabiliza los microtúbulos al unirse a la tubulina y así prevenir la división celular. [19] [20] Por el contrario, algunos de sus derivados muestran actividad de unión a la enzima topoisomerasa II (Topo II) durante la etapa S tardía y la etapa G2 temprana. Por ejemplo, el etopósido se une y estabiliza la rotura temporal del ADN provocada por la enzima, interrumpe la reparación de la rotura por la que pasa la doble cadena del ADN y, en consecuencia, detiene el desenrollado y la replicación del ADN. [21] Se han descrito mutantes resistentes a la podofilotoxina o a sus derivados inhibidores de la topoisomerasa II, como el etopósido (VP-16), en células de hámster chino. [22] [23] Los patrones de resistencia cruzada mutuamente excluyentes de estos mutantes proporcionan un medio altamente específico para distinguir los dos tipos de derivados de podofilotoxina. [23] [24] Las células mutantes de hámster chino resistentes a la podofilotoxina se ven afectadas en una proteína P1 que más tarde se identificó como la proteína HSP60 o chaperonina de mamífero . [25] [26] [27]

Además, la podofilotoxina está clasificada como un lignano de aritetralina por [ dudoso - discutir ] su capacidad para unirse y desactivar el ADN. [28] Éste y sus derivados se unen a Topo II e impiden su capacidad para catalizar la reunión del ADN que se ha roto para la replicación. Por último, la evidencia experimental ha demostrado que estos lignanos de aritetralina pueden interactuar con factores celulares para crear aductos químicos de ADN , desactivando así aún más el ADN. [28]

Química

Característica estructural

La estructura de la podofilotoxina se esclareció por primera vez en la década de 1930. [29] La podofilotoxina tiene cuatro centros quirales consecutivos, denominados C-1 a C-4 en la siguiente imagen. La molécula también contiene cuatro anillos fusionados casi planos. La molécula de podofilotoxina incluye una serie de grupos funcionales que contienen oxígeno: un alcohol , una lactona , tres grupos metoxi y un acetal . [30]

Los derivados de la podofilotoxina se sintetizan a medida que se diversifican las propiedades de los anillos y los carbonos 1 a 4. Por ejemplo, el anillo A no es esencial para la actividad antimitótica. La aromatización del anillo C conduce a una pérdida de actividad, posiblemente debido a que el anillo E ya no se coloca en la posición axial. Además, la estereoquímica en C-2 y C-3 configura una translactona, que tiene más actividad que su contraparte cis. La quiralidad en C-1 también es importante ya que implica una posición axial para el anillo E. [30]

Biosíntesis

La ruta biosintética de la podofilotoxina no fue completamente dilucidada durante muchos años; sin embargo, en septiembre de 2015, se informó por primera vez la identidad de las seis enzimas que faltaban en la biosíntesis de podofilotoxina. [31] Varios estudios previos han sugerido una vía común que comienza con la conversión del alcohol coniferílico a (+)-pinoresinol en presencia de un oxidante de un electrón [10] mediante la dimerización de un radical intermedio estereoespecífico. Posteriormente, el pinoresinol se reduce en presencia del cofactor NADPH a primero lariciresinol y, finalmente, a secoisolariciresinol. La lactonización sobre secoisolariciresinol da lugar a matairesinol. Se supone que el secoisolariciresinol se convierte en yateína a través de intermediarios de quinometano apropiados, [10] dando lugar a podofilotoxina.

Vía biosintética propuesta que conduce a la podofilotoxina

Se ha informado que una secuencia de enzimas involucradas es la proteína dirigente (DIR), para convertir el alcohol coniferílico en (+)-pinocresol, que es convertido por la pinocresol-lariciresinol reductasa (PLR) en (-)- secoisolariciresinol , que es convertido por el sericoisolariciresinol. deshidrogenasa (SDH) en (-)- matairesinol , que es convertido por CYP719A23 en (-)-pluviatolida, que probablemente es convertido por Phex13114 (OMT1) en (-)-yateína, que es convertido por Phex30848 (2-ODD) en (-)-desoxipodofilotoxina. [31] Aunque no pasó por el último paso de producir podofilotoxina en sí, una combinación de seis genes de la manzana de mayo permitió la producción de la aglicona de etopósido en las plantas de tabaco . [31]

Síntesis química

La podofilotoxina se ha sintetizado con éxito en un laboratorio; sin embargo, los mecanismos de síntesis requieren muchos pasos, lo que da como resultado un rendimiento general bajo. Por tanto, sigue siendo más eficaz obtener podofilotoxina de fuentes naturales. [32]

Se han utilizado cuatro rutas para sintetizar podofilotoxina con éxito variable: una ruta de oxoéster , [33] lactonización de un dihidroxiácido, [34] ciclación de un producto de adición conjugada, [35] y una reacción de Diels-Alder . [36]

Derivados

La podofilotoxina y sus derivados se utilizan como agentes catárticos , purgantes , antivirales , vesicantes , antihelmínticos y antitumorales . Los agentes antitumorales derivados de podofilotoxina incluyen etopósido y tenipósido . [10] [37] Estos medicamentos se han utilizado con éxito en la terapia contra numerosos cánceres, incluidos los de testículo, mama, páncreas, pulmón, estómago y ovario. [32]

Derivados de podofilotoxina que han sido diseñados por su capacidad para combatir tumores. [38]

Abundancia natural

La podofilotoxina está presente en concentraciones del 0,3% al 1,0% en masa en el rizoma del mayapple americano ( Podophyllum peltatum ). [21] [39] Otra fuente común es el rizoma de Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ).

Se biosintetiza a partir de dos moléculas de alcohol coniferílico mediante acoplamiento oxidativo fenólico y una serie de oxidaciones , reducciones y metilaciones . [21]

Referencias

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