La paradoja de Peto es la observación de que, a nivel de especie, la incidencia del cáncer no parece correlacionarse con el número de células de un organismo. [1] Por ejemplo, la incidencia del cáncer en humanos es mucho mayor que la incidencia del cáncer en ballenas , [2] a pesar de que las ballenas tienen más células que los humanos. Si la probabilidad de carcinogénesis fuera constante en todas las células, se esperaría que las ballenas tuvieran una mayor incidencia de cáncer que los humanos. La paradoja de Peto recibe su nombre del estadístico y epidemiólogo inglés Richard Peto , quien observó por primera vez la conexión.
Peto formuló por primera vez la paradoja en 1977. [3] En un resumen del modelo de cáncer en múltiples etapas, Peto observó que, en términos de célula por célula, los seres humanos eran mucho menos susceptibles al cáncer que los ratones. Peto continuó sugiriendo que las consideraciones evolutivas probablemente eran responsables de las diferentes tasas de carcinogénesis por célula en las distintas especies.
Entre los miembros de una misma especie, el riesgo de cáncer y el tamaño corporal parecen estar correlacionados positivamente, incluso una vez que se controlan otros factores de riesgo. [4]
Un estudio longitudinal de 25 años de 17.738 funcionarios británicos varones, publicado en 1998, mostró una correlación positiva entre la altura y la incidencia de cáncer con un alto grado de confianza estadística, incluso después de controlar factores de riesgo como el tabaquismo. [5] Un estudio similar de 2011 de más de un millón de mujeres británicas encontró una fuerte evidencia estadística de una relación entre el cáncer y la altura, incluso después de controlar una serie de factores de riesgo socioeconómicos y conductuales. [6] Un análisis de 2011 de las causas de muerte de 74.556 perros domésticos norteamericanos encontró que la incidencia de cáncer era más baja en las razas más pequeñas, lo que confirma los resultados de estudios anteriores. [7]
Sin embargo, entre especies, la relación se rompe. En un estudio de 2015, el Zoológico de San Diego examinó los resultados de 36 especies de mamíferos diferentes, que iban desde el ratón de hierba rayado de 51 gramos hasta el elefante de 4.800 kilogramos, que es casi 100.000 veces más grande . El estudio no encontró una relación estadísticamente significativa entre el tamaño corporal y la incidencia del cáncer, lo que ofrece respaldo empírico a la observación inicial de Peto. [8]
La evolución de la multicelularidad ha requerido la supresión del cáncer hasta cierto punto, [9] y se han encontrado conexiones entre los orígenes de la multicelularidad y el cáncer. [10] [11] Para construir cuerpos más grandes y más longevos, los organismos requirieron una mayor supresión del cáncer. La evidencia sugiere que los organismos grandes como los elefantes tienen más adaptaciones que les permiten evadir el cáncer. [12] La razón por la que los organismos de tamaño intermedio tienen relativamente pocos de estos genes puede ser porque la ventaja de prevenir el cáncer que conferían estos genes fue, para los organismos de tamaño moderado, superada por sus desventajas, en particular la fertilidad reducida . [13]
Varias especies han desarrollado diferentes mecanismos para suprimir el cáncer. [14] Un artículo en Cell Reports en enero de 2015 afirmó haber encontrado genes en la ballena de Groenlandia ( Balaena mysticetus ) que pueden estar asociados con la longevidad. [15] Casi al mismo tiempo, un segundo equipo de investigadores identificó un polisacárido en la rata topo desnuda que parecía bloquear el desarrollo de tumores. [16] En octubre de 2015, dos estudios independientes mostraron que los elefantes africanos tienen 20 copias del gen supresor de tumores TP53 en su genoma, los elefantes asiáticos tienen entre 15 y 20, mientras que los humanos y otros mamíferos tienen solo uno. [17] Investigaciones adicionales mostraron 14 copias del gen presentes en el ADN de mamuts preservados , pero solo una copia del gen en el ADN de manatíes y damanes , los parientes vivos más cercanos del elefante. [18] El gen supresor de tumores TP53 especifica una proteína que detecta sitios dañados en el ADN o una célula que experimenta estrés. La proteína TP53, entonces, o bien ralentiza el crecimiento de la célula durante un breve período durante el cual se repara el daño del ADN , o bien desencadena la muerte celular ( apoptosis ) si el daño es abrumador. [18] La mayor capacidad para reparar el daño del ADN puede explicar la supresión del cáncer observada en los elefantes. Los resultados sugieren una relación evolutiva entre el tamaño del animal y la supresión tumoral, como Peto había teorizado. [ cita requerida ]
Un artículo de 2014 en Evolutionary Applications de Maciak y Michalak enfatizó lo que denominaron "una relación en gran medida subestimada del tamaño de la célula con el metabolismo y las tasas de división celular en las diferentes especies" como factores clave subyacentes a la paradoja, y concluyó que "los organismos más grandes tienen células más grandes y que se dividen lentamente con una menor rotación de energía, todo lo cual reduce significativamente el riesgo de inicio del cáncer". [19]
Maciak y Michalak sostienen que el tamaño de las células no es uniforme en todas las especies de mamíferos, lo que hace que el tamaño corporal sea un indicador imperfecto del número de células de un organismo. (Por ejemplo, el volumen de un glóbulo rojo individual de un elefante es aproximadamente cuatro veces el de uno de una musaraña común . [20] ) Además, las células más grandes se dividen más lentamente que las más pequeñas, una diferencia que se acumula exponencialmente a lo largo de la vida del organismo. Menos divisiones celulares significan menos oportunidades de mutaciones cancerosas, y los modelos matemáticos de incidencia del cáncer son muy sensibles a las tasas de división celular. [21] Además, las tasas metabólicas basales de los animales más grandes son generalmente más bajas, siguiendo una relación logarítmica inversa bien definida , que normalmente se asocia con un estrés oxidativo reducido. En consecuencia, sus células sufrirán menos daño con el tiempo por unidad de masa corporal [ cita requerida ] . Combinados, estos factores pueden explicar gran parte de la aparente paradoja.
La aparente capacidad de los animales grandes para suprimir el cáncer en grandes cantidades de células ha estimulado un activo campo de investigación médica. [13]
En un experimento, se modificaron genéticamente ratones de laboratorio para que expresaran antígenos tumorales TP53 "siempre activos" (siempre activos, es decir, que no se desactivan por el gen MDM2 ), [ aclaración necesaria ] similares a los que se encuentran en los elefantes. Los ratones mutados mostraron una mayor capacidad de supresión tumoral, pero también mostraron signos de envejecimiento prematuro. [22]
Otro estudio colocó al p53 bajo control regulatorio normal y no encontró signos de envejecimiento prematuro. Se supone que bajo su promotor nativo el p53 no causa envejecimiento prematuro, a diferencia del p53 expresado constitutivamente. [23]
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