Un cromosoma marcador supernumerario pequeño ( sSMC ) es un cromosoma extra anormal . Contiene copias de partes de uno o más cromosomas normales y, como los cromosomas normales, se encuentra en el núcleo de la célula, se replica y se distribuye en cada célula hija durante la división celular y, por lo general, tiene genes que pueden expresarse . Sin embargo, también puede ser activo en la causa de defectos de nacimiento y neoplasias (por ejemplo, tumores y cánceres ). El pequeño tamaño del sSMC lo hace prácticamente indetectable utilizando métodos citogenéticos clásicos : el contenido mucho mayor de ADN y genes de los cromosomas normales de la célula oscurece los del sSMC. [1] Se requieren técnicas moleculares más nuevas como la hibridación in situ fluorescente , [2] la secuenciación de próxima generación , la hibridación genómica comparativa [3] y los análisis de bandas G citogenéticos altamente especializados [4] para estudiarlo. Usando estos métodos, se identifican las secuencias de ADN y los genes en los sSMC y ayudan a definir y explicar cualquier efecto que pueda tener en los individuos. [5]
Las células humanas tienen típicamente 22 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales . Cada miembro de los cromosomas autosómicos emparejados se identifica como cromosoma 1 hasta 22; el par de cromosomas sexuales se identifica como los cromosomas X e Y, con las células de las mujeres que tienen dos cromosomas X y las células de los hombres que tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (determinante del sexo masculino). Las sSMC son, por definición, más pequeñas en tamaño que uno de los cromosomas humanos más pequeños, el cromosoma 20. [6] Se originan como copias de partes relativamente pequeñas de uno o más de los 46 cromosomas. No todos los cromosomas están igualmente representados en los sSMC: ~65% de todos los sSMC son copias de partes del cromosoma 15 mientras que solo el 7% son copias de partes de uno de los cinco cromosomas acrocéntricos , a saber, los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. [5] Los análisis de bandas G de los sSMC se utilizan comúnmente para identificar los cromosomas de los que se derivaron, los brazos de estos cromosomas ("p" para brazo corto, "q" para brazo largo) que contienen y las partes de los brazos de estos cromosomas que tienen según lo definido por sus contenidos de bandas G. Un sSMC que contiene parte del brazo q del cromosoma 15 entre las bandas G 11.2 y 13.1 se describe como 15q11.2–q13.1. Las células mononucleares de células madre se presentan en forma de anillo o de diminutos céntricos (lineales con un centrómero central ), pueden contener repeticiones invertidas de su material genético y pueden ser isocromosomas. Los isocromosomas tienen dos brazos p duplicados o dos brazos q duplicados en lugar del brazo p y el brazo q de los cromosomas normales. Por lo tanto, las células que portan una célula mononuclear de células madre que consiste en un fragmento de isocromosoma tienen dos copias adicionales del material genético en la célula mononuclear de células madre y se denominan tetrasómicas . Las células que portan células mononucleares de células madre que contienen un fragmento no duplicado de un cromosoma tienen una copia adicional del material genético y se denominan trisómicas . [5]
Los genes de las sSMC son claramente parte del genotipo de una célula , es decir, el perfil genético, pero pueden no ser activables y, por lo tanto, no alterar a un individuo. En muchos casos, sin embargo, los genes en una sSMC están activos, sobreexpresados y se consideran causas del trastorno de las sSMC asociadas. [7] Las sSMC pueden formarse como resultado de uno o más de los siguientes eventos cromosómicos: rescate trisómico incompleto , rescate de trisomía parcial mediado por cromotripsis , intercambio de cadena de tipo U y/o tipos raros de recombinación genética . Estos eventos generalmente provienen de una sSMC de novo durante las divisiones de meiosis que forman el espermatozoide o el óvulo o posteriormente el cigoto (es decir, el óvulo fertilizado) que se desarrolla en un feto. Sin embargo, con menos frecuencia, los padres pueden ser portadores de la sSMC y transmitirla a sus descendientes a través de sus espermatozoides u óvulos. En cualquier caso, las sSMC pueden adquirir cambios adicionales en su material genético en cualquier momento durante el desarrollo del cigoto o después. [8]
En todo el mundo, se producen pequeños cromosomas marcadores supernumerarios en ~4,2 por 10 000 individuos. [5] Entre los individuos portadores de sSMC, ~70 % adquirió el sSMC como resultado de una o más mutaciones que ocurrieron durante la formación del esperma, óvulo o cigoto de sus padres, mientras que el 30 % lo heredó directamente de un padre portador del sSMC intacto (20 % de una madre, 10 % de un padre). Los casos raros de sSMC asociados con neoplasias se desarrollan en individuos como resultado de mutaciones adquiridas en su genoma . Alrededor del 70 % de los individuos con un sSMC no tienen anomalías y no lo saben o se enteran de ello por casualidad; [7] el ~30 % restante adquiere anomalías durante el desarrollo prenatal que pueden manifestarse en el útero, al nacer o más tarde en la vida. Aproximadamente el 74 % de los individuos portadores de sSMC adquiridos y >98 % de los individuos portadores de sSMC heredados transmitidos por los padres tienen un desarrollo normal. [9] Las anomalías asociadas a las sSMC incluyen: síndromes leves a graves reconocidos de forma congénita (es decir, al nacer) o en el feto ; [5] infertilidad que se detecta comúnmente en la edad adulta o cerca de ella; y tumores benignos o malignos que se desarrollan prácticamente a cualquier edad. [10] [11] Existe una amplia gama de características y rasgos entre individuos con las mismas o similares sSMC. Esto se debe al menos a tres mecanismos: 1) diferencias en los contenidos genómicos de las sSMC y/o genomas de los individuos ; [12] 2) cambios variables en el material genético de las sSMC que se desarrollan con el tiempo; [8] y 3) mosaicismo genético , es decir, variaciones en la distribución de las sSMC a diferentes tejidos y órganos que ocurren durante el desarrollo embrionario o después. [7]
Existen numerosos trastornos asociados a las células madre escleróticas escleróticas, la mayoría de los cuales se han descrito en tan solo unos pocos individuos. Las siguientes secciones detallan algunos trastornos asociados a las células madre escleróticas escleróticas que se encuentran en un mayor número de individuos, están bien caracterizados genéticamente y/o ejemplifican aspectos o impactos novedosos de determinadas células madre escleróticas escleróticas. En general, estos trastornos se clasifican como: síndromes asociados a las células madre escleróticas escleróticas que causan defectos congénitos graves diagnosticados a una edad temprana, al nacer o en un feto en desarrollo; infertilidad asociada a las células madre escleróticas escleróticas que generalmente se diagnostica en adultos; y neoplasias relacionadas con las células madre escleróticas (es decir, crecimiento anormal y excesivo de los tejidos), como neoplasias benignas , premalignas y malignas que pueden diagnosticarse a cualquier edad. [ cita requerida ]
El síndrome del ojo de gato (CES), también llamado síndrome de Schmid-Fraccaro, es un trastorno grave en el que los individuos tienen múltiples defectos de nacimiento, como anomalías cardíacas congénitas, malformaciones renales, anomalías craneofaciales, anomalías genitales masculinas, defectos esqueléticos, retraso mental de moderado a limítrofe y aberturas inclinadas hacia abajo similares a las de los gatos entre los párpados superior e inferior. El CES se asocia comúnmente con una tetrasomía (es decir, cuatro copias de genes, una de cada cromosoma normal, dos del sSMC) o, con menos frecuencia, una trisomía (tres copias de genes, una de cada cromosoma normal y una del sSMC) de todo el brazo p del cromosoma 22 más una pequeña parte (es decir, bandas G 1 a 11) del brazo q de este cromosoma. [5] Una mutación de reordenamiento cromosómico entre los cromosomas 22 pareados que ocurre durante las divisiones celulares de la miosis que producen el esperma o el óvulo de un progenitor forma un sSMC asociado al CES que se transmite a la descendencia del progenitor. [13] En raras ocasiones, el CES resulta de una translocación equilibrada entre el cromosoma 22 emparejado de un progenitor. Una translocación equilibrada es un intercambio uniforme entre dos cromosomas que no produce cambios en la información genética y, por lo general, no tiene efectos perjudiciales para sus portadores. Sin embargo, un progenitor con una translocación equilibrada en los cromosomas 22 tiene un mayor riesgo de tener un hijo con CES; esto se debe a una mutación de reordenamiento cromosómico entre los cromosomas 22 equilibrados que forma un sSMC asociado a CES en el esperma o el óvulo del progenitor y se transmite a la descendencia del progenitor. Finalmente, en casos extremadamente raros, un progenitor puede ser portador de un sSMC asociado a CES solo en algunas de sus células debido al mosaicismo , tener pocos o ningún defecto de CES y transmitir directamente este sSMC a través de su esperma u óvulos a su descendencia. [14] Un sSMC asociado a CES puede ser pequeño, grande o tener forma de anillo y típicamente incluye 2 Mb , es decir, 2 millones de pares de bases de ADN , denominada región crítica de CES, ubicada en su brazo q en las bandas 11.1 a 11.23. [5] [15] Esta área contiene los genes CECR1 , SLC22A18 y ATP6V1E1 que son genes candidatos fuertes para causar o promover al menos algunos de los defectos de nacimiento en CES. [16]
El síndrome del cromosoma marcador 15 , también llamado isodicéntrico 15, idic(15), tetrasomía parcial 15q o duplicación invertida 15 (inv dup 15), es un trastorno congénito de moderado a grave que incluye debilidad temprana en la vida e hipotonía de los músculos centrales (pero no de las extremidades), retrasos en el desarrollo normal, discapacidad intelectual,comportamiento autista , epilepsia , [5] trastornos estomacales/intestinales, [17] y/o anomalías cerebrales. [18] El síndrome está asociado con un sSMC que contiene: a) una duplicación invertida de la región crítica del síndrome de Prader-Willi/síndrome de Angelman (PWS/ASCR) ubicada entre las bandas 11 y 13 en el brazo q del cromosoma 15 (anotado como 15q,q11,q13); o b) un área en el brazo p del cromosoma 15 alrededor de la banda 11 (anotada como 15q11) fuera del PWS/ASCR (la descripción citogénica de este sSMC es dic (15)(q11)). A veces se ha diagnosticado que los individuos con sSMC 15q,q11,q13 y 15q11 tienen el síndrome isodicéntrico (15) o el síndrome inv dup (15), respectivamente. Actualmente, los dos síndromes se consideran tipos de síndromes del cromosoma marcador 15 que parecen tener manifestaciones clínicas algo diferentes. [5] Se sospecha que ciertos genes duplicados en el PWS/ACR, a saber,NDN, SNRPN, UBE3A y GABRB3 , contribuyen a uno o más de los trastornos de este síndrome. [18] El síndrome de duplicación del cromosoma 15q11-q13 (también denominado Dup15q) está asociado con defectos de nacimiento similares a los del síndrome del cromosoma marcador 15. Se debe a una duplicación de las bandas q11 a q13 en el cromosoma 15 que, al igual que el sSMC en la mayoría de los casos del síndrome del cromosoma marcador 15, incluye PWS/ASCR y los genes que acabamos de mencionar. [19] Se necesitan más estudios para definir el papel de los genes citados, si los hay, en los defectos congénitos asociados con los síndromes de duplicación del cromosoma marcador 15 y/o del cromosoma 15q11-q13. Estudios futuros también pueden determinar que el síndrome isodicéntrico (15) y el síndrome inv dup (15) son trastornos diferentes.
El síndrome del tetrasoma 15qter es un síndrome congénito extremadamente raro que se asocia con retraso mental, crecimiento excesivo del cuerpo o parte del cuerpo, [5] protuberancia del cráneo , fisuras palpebrales cortas , filtrum largo , orejas de implantación baja, paladar muy arqueado, retrognatia (es decir, posicionamiento posterior anormal del maxilar o la mandíbula ), contracciones articulares, aracnodactilia y/o, con menor frecuencia, anomalías renales, genitourinarias [20] y varias anomalías vasculares y cardíacas. [21] El síndrome es causado por un sSMC que lleva dos copias (que son duplicaciones invertidas) del material genético en el brazo q del cromosoma 15 que comienza en varios sitios entre las bandas 23 y 26 y se extiende hasta el extremo de este brazo; esta área se anota como (15) q24–qter. Los individuos con este síndrome tienen por lo tanto 4 copias del material genético que se encuentra en las sSMC, es decir, 2 de cada cromosoma normal y 2 de las sSMC. [5] Los centrómeros son secuencias de ADN especializadas de un cromosoma que se requieren para unir cada cromátida hermana de cromosomas apareados y, de ese modo, distribuir cada miembro del cromosoma apareado a diferentes células hijas durante las divisiones celulares de mitosis y meiosis . Las sSMC en el tetrasoma 15qter no tienen un centrómero normal; más bien, tienen un neocentrómero , es decir, un nuevo centrómero que se forma en un lugar del cromosoma que normalmente no es el sitio donde se encuentra el centrómero del cromosoma copiado (en este caso el cromosoma 15). [20] Las sSMC neocentroméricas de cualquier tipo se asocian con resultados adversos en el 90% de los casos. [5] No se ha determinado el material genético exacto en esta sSMC que contribuye al desarrollo de los defectos congénitos citados. [21]
El síndrome de Emanuel (SE), también conocido como síndrome supernumerario der(22)t(11;22), se caracteriza por múltiples defectos congénitos que incluyen características dismórficas craneofaciales , retraso en el desarrollo, retraso mental, [5] anomalías del oído, paladar hendido o arqueado , micrognatia (es decir, mandíbula de tamaño insuficiente), microcefalia (es decir, cabeza más corta de lo normal), anomalías renales, defectos cardíacos y, en los varones, anomalías genitales. [22] El SE está asociado con un sSMC que contiene material genético de un cromosoma derivado transportado por uno de los padres. Un cromosoma derivado contiene una translocación equilibrada , es decir, un intercambio uniforme entre dos cromosomas que no produce ningún aumento o disminución de la información genética y, por lo general, no tiene efectos perjudiciales para sus portadores. Este cromosoma derivado contiene un intercambio, denominado t(11;22), o der22 (22) t (11;22), entre el brazo q del cromosoma 22 alrededor de la banda 11.2 y el brazo q del cromosoma 11 alrededor de la banda 21. En ~10% de los casos, los portadores de este cromosoma tienen un hijo con ES, y los portadores masculinos y femeninos tienen un 0,7% y un 3,4%, respectivamente, de posibilidades de ser padres de un hijo así. [5] Los hijos afectados de estos padres tienen un sSMC productor de ES que contiene solo una parte del cromosoma derivado de sus padres. Este sSMC se denomina derivado 22, der(22) o der(22)t(11;22); Los cariotipos de los individuos afectados (es decir, los recuentos cromosómicos) son 47,XX,+der(22)t(11;22) para las mujeres y 47,XY,+der(22)t(11;22) para los hombres. El sSMC en ES se forma como resultado de una no disyunción , [23] es decir, un fallo, del cromosoma derivado del progenitor para separarse de su homólogo , es decir, cromosoma emparejado, de forma adecuada durante las divisiones celulares meióticas que forman sus espermatozoides u óvulos. No se ha establecido el material genético en sSMC der(22)t(11;22) que produce los defectos en ES. [22] [24]
El síndrome der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1) , también denominado síndrome der(22)t(8;22) supernumerario, es un síndrome en el que los individuos nacen con un peso y un crecimiento normales pero presentan retraso mental moderado; rasgos dismórficos en las áreas de la cara y la cabeza; canales auditivos prominentes, bajos y subdesarrollados , y/o fosas preauriculares (pequeños agujeros o quistes en la parte delantera y superior del canal auditivo); clinodactilia (curvatura anormal de uno o más dedos de las manos y/o de los pies); y testículo ectópico (testículos en ubicaciones inusuales) o criptorquidia (testículos no descendidos). [25] Este síndrome está asociado con un sSMC derivado de un cromosoma anormal portado por un progenitor. Este cromosoma contiene una translocación equilibrada entre el brazo q alrededor de la banda 24.13 del cromosoma 8 y el brazo q alrededor de la banda 11.1 del cromosoma 22. Los portadores de este cromosoma corren el riesgo de tener descendencia con el síndrome Der(22)t(8;22)(q24.1;q11.1) porque adquirieron un sSMC que tiene una o más alteraciones en el cromosoma anormal del progenitor. Esta alteración se produce en el óvulo o espermatozoide del progenitor como resultado de una no disyunción de los cromosomas t(8;22) apareados del progenitor durante las divisiones celulares de la meiosis que forman el espermatozoide o el óvulo. No se ha establecido el material genético en este sSMC que causa los defectos de este síndrome. [25]
La tetrasomía 9p (también denominada isocromosoma 9p [5] ) se asocia con una amplia gama de defectos de nacimiento, incluyendo retraso del crecimiento intrauterino; dismorfia facial; labio leporino y/o paladar hendido ; malformaciones de las extremidades y el esqueleto; y/o anomalías del sistema nervioso central , corazón y/o tracto genitourinario . [7] El sSMC en casos de tetrasomía 9 es un isocromosoma de una de 3 composiciones: a) dos brazos p del cromosoma 9 que son imágenes especulares entre sí; b) los dos brazos p de este cromosoma más una pequeña parte de su brazo q de las bandas 12 a 13; o c) los dos brazos p de este cromosoma más una parte de su brazo q de las bandas 21 a 22. Los tres tipos de variantes de sSMC contienen dos copias del material genético del brazo p que contienen y, por lo tanto, hacen que las células sean tetrasómicas, es decir, que posean 4 copias, de parte del material genético de este brazo. [7] Sin embargo, existe un trastorno congénito relacionado con la trisomía 9p que tiene solo 3 copias de este material genético debido a un cromosoma 12 anormal que contiene copias duplicadas en lugar de una sola copia de algún material genético. Estos individuos tienen trisomía 9p; tienen defectos de nacimiento similares a los de la tetrasomía 9p, pero menos graves. [26] No se conoceel material genético de la tetrasomía 9 [5] y la trisomía 9p [26] que causa los defectos de nacimiento. Los hallazgos de que a) 7 casos de adultos de tetrasomía 9p eran esencialmente normales [27] y b) muchos de los casos genéticamente detallados de tetrasomía 9p tienen otras anomalías cromosómicas [26] sugieren que el papel de los sSMC citados en la tetrasomía 9p requiere más estudio.
El isocromosoma i (5p) (también denominado tetrasomía 5p [28] [29] ) es un trastorno congénito asociado con una amplia gama de defectos de nacimiento, los más comunes de los cuales son: retraso del desarrollo, hipotonía, baja estatura, convulsiones, defectos cardíacos congénitos, ventriculomegalia (agrandamiento de los ventrículos laterales del cerebro ), supervivencia acortada en el útero o después del nacimiento, [29] retraso psicomotor , desfiguraciones faciales, [28] y/o dificultades de alimentación y/o respiración. [29] La mayoría de los casos de isocromosoma i 5p se diagnostican en personas de 0 a 5 años o, en algunos casos, en el útero. [29] Una revisión de 2018 de 15 casos posnatales que tenían análisis genéticos encontró que 4 estaban asociados con amplificaciones debido a mutaciones en el brazo p del cromosoma 5 y 8 estaban asociados con sSMC que consistían en dos copias parciales de este brazo. Los 12 individuos tenían 2 copias adicionales de áreas grandes en el brazo p. Sin embargo, no se estableció el material genético exacto en el brazo p que contribuye al trastorno. Los individuos con solo una copia parcial adicional del brazo 5p, es decir, que eran trisómicos, tienen defectos similares pero quizás menos graves que aquellos con tetrasomía i (5p). [30] Existen grandes variaciones en los tipos de defectos que se muestran en individuos con sSMC isocromosoma i (5P) debido, al menos en parte, al mosaicismo genético , es decir, diferencias en la distribución tisular y orgánica de este sSMC. [29]
El síndrome del isocromosoma 18p , [5] también denominado tetrasomía 18p, es un trastorno congénito asociado con microcefalia (cabeza más corta de lo normal), riñones pequeños, criptorquidia , micropene , hipospadias (es decir, la abertura uretral del pene está mal ubicada), estrabismo , dificultades de alimentación, ictericia neonatal , cifosis (curvatura convexa excesiva de la columna), escoliosis (curvatura lateral de la columna), otitis media recurrente, pérdida de audición, estreñimiento, problemas de alimentación, características dismórficas , [31] y/o retraso mental moderadamente severo. [5] El sSMc en este síndrome está compuesto por dos copias adicionales del brazo corto del cromosoma 18 desarrollado en la mayoría de los casos durante la formación del óvulo o esperma de un padre o en el cigoto fertilizado, aunque se han informado casos hereditarios raros del sSMC intacto. [5] [32] En general, no se ha identificado el material genético específico del sSMC del isocromosoma 18p que contribuye al desarrollo del síndrome. [32] Sin embargo, un informe reciente sobre un individuo con el síndrome reveló un sSMC de al menos 15 Mb que se extendía desde la banda 11.21 a 11.32 en el brazo p del cromosoma 18. [31]
Recientemente, se estudiaron gemelas idénticas , es decir, gemelas con copias esencialmente idénticas de los cromosomas de sus padres, porque una gemela tenía claramente el síndrome del isocromosoma 18p mientras que la otra parecía completamente normal. El análisis genético encontró evidencia de la presencia de sSMC del isocromosoma 18p en casi todas o todas las células aisladas de la mejilla interna, los folículos pilosos y los fibroblastos de la piel de la gemela afectada, mientras que la gemela normal tenía ≤5% de las células en estas muestras positivas para este sSMC. Ninguno de los padres mostró evidencia de tener el sSMC. Por lo tanto, la gemela normal parecía tener una forma extrema de mosaicismo en el que el sSMC estaba presente en muy pocas células de tejido para causar los defectos de nacimiento asociados con el síndrome del isocromosoma 15p. Los niveles extremos de mosaicismo del sSMC en este y posiblemente otros trastornos asociados con el sSMC pueden ser bien tolerados, no estar asociados con defectos de nacimiento y ser más comunes de lo que se considera actualmente. [32]
El síndrome de Pallister-Killian (PKS) es un trastorno congénito que incluye una gama extremadamente amplia de defectos de nacimiento. Los más comunes de estos son dismorfia facial, anomalías pigmentarias de la piel, discapacidad intelectual profunda, hipotonía y/o convulsiones; algunos de sus defectos menos comunes incluyen sordera, pezones mamarios adicionales , hernias diafragmáticas congénitasy/o áreas focales de piel ausente. [33] El PKS es causado comúnmente por un sSMC que es un isocromosoma que consta de dos brazos p del cromosoma 12 [5] pero en casos menos comunes cuatro brazos p de este cromosoma. [33] Estudios recientes en dos individuos con PKS encontraron que el sSMC consistía en dos pequeñas duplicaciones desde la banda 11 hasta el extremo del brazo p en el cromosoma 12. Esta área, denominada región crítica de PKS, contiene tres genes, ING4 , CHD4 y MFAP5 (también denominado gen MAGP2 ), uno o más de los cuales es un candidato a causar el síndrome. [33]
El síndrome de Turner es una afección en la que las mujeres suelen tener solo un cromosoma X y ningún cromosoma Y o solo parte de un cromosoma Y. Estos individuos presentan una amplia gama de defectos congénitos relativamente leves a moderadamente graves, que incluyen en todos los casos baja estatura; en la mayoría de los casos insuficiencia ovárica e infertilidad; y en casos menos comunes anomalías óseas, linfedema , sordera y/o trastornos cardiovasculares, tiroideos y gastrointestinales. [34] [35] Un pequeño porcentaje de individuos con síndrome de Turner tienen sSMC que contienen partes del material genético de un cromosoma X o, con mucha menos frecuencia, Y. Estos sSMC pueden contener o no ungen XIST . [36] En mujeres normales, el gen XIST se encuentra en el cromosoma X heredado de su madre, pero no en el cromosoma X heredado de su padre. El gen no está presente en los cromosomas Y y en mujeres normales reside y funciona para inactivar muchos de los genes ubicados en su propio cromosoma X materno pero no en el del padre. Las mujeres con síndrome de Turner que tienen un sSMC que consiste en un cromosoma X parcial que no contiene el gen XIST expresan al menos parte del material genético de este sSMC y, por lo tanto, contienen excesos de este material. En consecuencia, tienen una forma más grave del síndrome de Turner que varía de moderadamente grave a extremadamente grave. Los casos extremadamente graves presentan anencefalia (ausencia de una porción importante del cerebro, el cráneo y el cuero cabelludo), agenesia del cuerpo calloso (falta del tracto grueso de fibras nerviosas que conectan los hemisferios cerebrales izquierdo y derecho ) y deformidades cardíacas complejas. Los individuos con síndrome de Turner que tienen sSMC que contienen cromosoma X parcial que tienen el gen XIST no expresan el material genético de este sSMC y no sufren las manifestaciones más graves citadas del síndrome. [5]
La infertilidad como se usa aquí ocurre en individuos que no tienen otros defectos de nacimiento evidentes. [35] Como tal, se diagnostica tres veces más a menudo en individuos que poseen sSMC y ocurre en el 0,125% de todos los casos de infertilidad. [37] Los hombres infértiles no pueden fecundar, tienen tasas anormalmente bajas de fecundación y/o fecundar a su pareja, pero sus impregnaciones tienen tasas anormalmente altas de aborto espontáneo. [3] Una revisión publicada en 2015 informó que las sSMC en hombres infértiles contienen partes de cualquier cromosoma excepto los cromosomas 10, 19 y X, siendo los cromosomas 15, 14, 22 y 13/21 (es decir, una sSMC compleja que consiste en partes de los cromosomas 13 y 21) los más comunes. [38] Clínicamente, estos hombres tienen azoospermia (es decir, ausencia de espermatozoides), oligozoospermia (es decir, recuentos de espermatozoides anormalmente bajos) o aoligoastenoteratozoospermia (es decir, las tres siguientes: oligozoospermia, teratozoospermia [es decir, presencia de espermatozoides con formas anormales] y astenozoospermia [es decir, espermatozoides con motilidad reducida]). [3] La infertilidad asociada con un sSMC en mujeres es ~7,5 veces menos común que en hombres [37] pero, al igual que los hombres, sus sSMC consisten en casi cualquier cromosoma, pero particularmente en los cromosomas 15, 14, 22 y 13/21. Clínicamente, las mujeres con infertilidad asociada a sSMC tienen antecedentes de amenorrea y/o insuficiencia ovárica primaria , es decir, menopausia prematura o síntomas relacionados con eventos premenopáusicos como pérdidas parciales o totales de producción de estrógenos , progesterona , androstenediona , activina y/o inhibina por los ovarios antes de los 40 años. [38] Si bien solo se ha definido un pequeño porcentaje de las áreas cromosómicas involucradas en la infertilidad debido a sSMC, las que se han definido incluyen: (15)q11.1, asociada con insuficiencia ovárica prematura; (13)q11.2, asociada con oligoastenoteratozoospermia; [38] (14)q11.1, asociada con infertilidad; y (22)q11, asociada con abortos repetidos. [39] El material genético específico que produce infertilidad en estas sSMC, en general, no se ha definido claramente.
Los tumores lipomatosos atípicos (ALT) son un tipo de liposarcoma bien diferenciado . El término ALT se aplica a menudo a tumores ubicados en lugares quirúrgicamente accesibles, como la piel, la cavidad oral o la cuenca del ojo , mientras que el término liposarcomas bien diferenciados se aplica a tumores en tejidos blandos menos accesibles quirúrgicamente, profundos y ubicados centralmente, como el retroperitoneo . [11] [40] Aquí, los dos términos se usan indistintamente. A diferencia de los liposarcomas menos diferenciados que son malignos, los ALT, aunque a veces son localmente invasivos y recurrentes después de la extirpación quirúrgica, no hacen metástasis y rara vez progresan a formas menos diferenciadas y potencialmente metastásicas. Por lo tanto, se los considera comúnmente tumores benignos o premalignos . [40] [41] Las células neoplásicas en ALT contienen uno o más sSMC en forma de anillo o un cromosoma marcador gigante (es decir, un cromosoma agrandado por tener una duplicación de partes propias o de uno o más otros cromosomas) que contienen copias adicionales del brazo q del cromosoma 12 en las bandas 13 a 15. Este tramo del cromosoma 12 incluye el protooncogén MDM2 (un gen potencialmente causante de tumores) ubicado en la banda 15 [42] y CDK4 (un gen asociado con el desarrollo de varios tumores) ubicado en la banda 14.1. [43] [44] La presencia de estos dos genes es un indicador altamente sensible y específico de que un tumor lipomatoso es un ALT en lugar de otro tipo de tumor lipomatoso. [44] Los sSMC y los cromosomas marcadores gigantes involucrados en ALT pueden contener secuencias de otros cromosomas; Además, las sSMC en anillo frecuentemente se rompen, se vuelven a sellar, se transforman en una forma de bastón y desarrollan ganancias y/o pérdidas en su material genético. Estos factores pueden ayudar a promover la supervivencia y el crecimiento de las células neoplásicas portadoras de sSMC en ATM. [45] Como resultado de estos factores de complicación, no se ha establecido el material genético específico en las sSCM y los cromosomas marcadores gigantes responsables del desarrollo de ALT.
Los osteosarcomas de bajo grado (LGO), incluidos los osteosarcomas centrales y parosteales de bajo grado , son mucho menos malignos que la mayoría de los otros tipos de tumores óseos de osteosarcoma. [46] Las células tumorales en LGO contienen sSMC en anillo supernumerarios o cromosomas marcadores gigantes en forma de bastón (también denominados cromosomas en bastón gigantes o RGM). Los RGM son cromosomas supernumerarios (es decir, adicionales) que son más grandes que el cromosoma 20 y, por lo tanto, aquí se consideran demasiado grandes para clasificarse como sSMC. [47] Los sSMC y los RGM en LGO contienen una parte del brazo q del cromosoma 12 que incluye su banda 13 a la banda 15 (anotada como 12q13–15). Varios genes amplificados en las células neoplásicas de varios otros tipos de cáncer están y, por lo tanto, pueden amplificarse en los sSMC asociados a LGO y los cromosomas en bastón gigantes. Estos genes incluyen MDM2 , CDK4 , FRS2 , HMGA2 , YEATS4 (YEATS4 es el dominio YEATS que contiene 4 [48] ) y CPM . Los genes MDM2 , CDK4 y FRS2 se amplifican en el 67% al 100% de todos los casos de LGO y se sospecha que contribuyen al desarrollo y/o progresión de los LGO. [10] Sin embargo, tanto los sSMC como los RGM en LGO comúnmente contienen partes de varios otros cromosomas, pueden ser múltiples y a menudo experimentan cambios en su material genético durante las divisiones celulares. En consecuencia, el material genético específico responsable de la formación y desarrollo de LGO ha sido difícil de definir. [45]
La mayoría de las personas con síndrome de Turner tienen un cromosoma X y ningún cromosoma Y. Sin embargo, alrededor del 5,5% de las personas con síndrome de Turner tienen un sSMC que contiene parte de un cromosoma Y. Este sSMC que contiene parcialmente el cromosoma Y puede incluir el gen SRY ubicado en el brazo p del cromosoma Y en la banda 11.2 (anotado como Yp11.2). Este gen codifica la proteína del factor determinante del testículo (también conocida como proteína de la región Y determinante del sexo). Las personas con síndrome de Turner con este sSMC que contiene el gen SRY tienen una mayor incidencia de desarrollar neoplasias del tejido gonadal como gonadoblastomas y seminomas in situ (también denominados disgerminomas para indicar que este tumor tiene la patología del tumor testicular, seminoma, pero se desarrolla en los ovarios [49] ). De lo contrario, estos individuos tienen características típicas del síndrome de Turner, excepto una minoría que también tiene hirsutismo y/o agrandamiento del clítoris . [50] Se ha recomendado la extirpación quirúrgica de las gónadas para eliminar la amenaza de desarrollar estas neoplasias asociadas a las sSMC. [50] [51] [52] Las personas con síndrome de Tuner con sSMC que carecen del gen SRY no tienen un mayor riesgo de desarrollar estos cánceres. [50]
Se ha documentado la presencia de un sSMC que contiene el isocromosoma i (5p)(p10) (véase la sección anterior sobre el síndrome del isocromosoma 18p) en las células malignas de ciertos tipos de cáncer. Su presencia en estas células no se debe a la herencia, sino más bien a mutaciones relacionadas con el cáncer en el genoma del portador . [5] El sSMC i(5)(p10) es la anomalía cromosómica estructural recurrente más común en los carcinomas de células transicionales de la vejiga urinaria , y está presente en las células malignas de la mayoría de los casos de esta enfermedad. Los carcinomas de vejiga de células transicionales asociados con este sSMS son más agresivos e invasivos que los que no están asociados con él. [53] El sSMC i(5)(p10), a menudo en dos o más copias, también se encuentra en las células malignas de cáncer de cuello uterino de individuos [54] así como en la línea celular inmortalizada más antigua y más comúnmente estudiada , las células HeLa . Estas células fueron aisladas del tumor del cuello uterino de Henrietta Lacks , una afroamericana de 31 años que murió de cáncer en 1951. [55] sSMC i (5)(p10) también se detecta en casos raros de cáncer de ovario y casos muy raros de cáncer de mama. [5] El mecanismo por el cual estas sSMC promueven el desarrollo y/o progresión de estos tipos de cáncer no está claro. [56]