La paquigiria (del griego pachy , " circunvoluciones gruesas y gordas" ) es una malformación congénita del hemisferio cerebral que produce circunvoluciones inusualmente gruesas de la corteza cerebral . Por lo general, los niños presentan retraso en el desarrollo y convulsiones , cuyo inicio y gravedad dependen de la gravedad de la malformación cortical. Los espasmos infantiles son comunes en los niños afectados, al igual que la epilepsia intratable . [ cita requerida ]
El término "paquigiria" no se relaciona directamente con una malformación específica, sino que se utiliza para describir en general las características físicas del cerebro asociadas con varios trastornos de la migración neuronal ; más comúnmente, trastornos relacionados con diversos grados de lisencefalia . La lisencefalia está presente en 1 de cada 85.470 nacimientos y la esperanza de vida de los afectados es corta, ya que solo unos pocos sobreviven más allá de los 20 años. [1] La paquigiria es una afección que se identifica por un tipo de malformación genética cortical. Los médicos determinarán subjetivamente la malformación en función del grado de malposición y la extensión de la diferenciación gris anormal engrosada presente. [2]
Diversos grados de intensidad y localización de la epilepsia se asocian con malformaciones del desarrollo cortical. Los investigadores sugieren que aproximadamente el 40% de los niños diagnosticados con epilepsia resistente a fármacos tienen algún grado de malformación cortical. [1] [2]
La lisencefalia (con la que la paquigiria está más estrechamente relacionada) se asocia con retraso mental grave , epilepsia y discapacidad motora . Dos características de la lisencefalia incluyen su ausencia de circunvoluciones ( agiria ) y una presencia reducida de circunvoluciones (paquigiria). [2] Los tipos de convulsiones asociadas con la lisencefalia incluyen:
Otros posibles síntomas de lisencefalia incluyen telecanto , estropía, hipertelorismo , diferentes niveles de retraso mental, hipoplasia cerebelosa , aplasia del cuerpo calloso y disminución del tono muscular y de los reflejos tendinosos. [3] Más del 90% de los niños afectados por lisencefalia tienen convulsiones. [2]
Los pacientes con heterotopia en banda subcortical (otro trastorno asociado con paquigiria) suelen tener síntomas más leves y su función cognitiva está estrechamente relacionada con el grosor de la banda subcortical y el grado de paquigiria presente. [2]
La paquigiria es causada por una interrupción en el proceso de migración neuronal fetal debido a influencias genéticas o posiblemente ambientales. La corteza cerebral afectada típicamente tendrá solo cuatro capas desarrolladas en lugar de las seis normales. Uno de los tipos más conocidos y más comunes de trastornos de la migración neuronal es la lisencefalia , una malformación cortical difusa relacionada directamente con la agiria y la paquigiria. [4] La migración neuronal incompleta durante el desarrollo cerebral fetal temprano es el precursor de la lisencefalia. [5] Si las neuronas siguen una migración anormal durante el desarrollo, las posibles malformaciones corticales incluyen la lisencefalia clásica (como se mencionó anteriormente) y la heterotopía en banda subcortical con un espectro de bandas de agiria-paquigiria. [2]
La migración neuronal normal implica el desarrollo de seis capas corticales, cada una de las cuales realiza funciones distintas. [2]
El desarrollo cerebral normal ocurre en tres etapas dinámicas y superpuestas: [ cita requerida ]
La mayoría de los tipos de migración neuronal incompleta a la corteza ocurren durante el tercer y cuarto mes de gestación. [4] La migración anormal de las neuronas hace que no alcancen sus destinos finales adecuados, lo que da como resultado que no se formen los surcos y los giros. [2]
La etapa del desarrollo cortical en la que se detiene la migración está directamente relacionada con el nivel de mala posición estructural. [1]
Una de las etapas más críticas en el desarrollo cerebral es cuando las neuronas postmitóticas migran desde la zona ventricular para formar la placa cortical. [6] La migración detenida hacia la última parte del desarrollo generalmente restringe la posición anormal de la célula al nivel de la corteza. [1]
Se han aislado varias mutaciones genéticas que se han relacionado con malformaciones específicas de la corteza cerebral. [1] Entre los genes que se ha demostrado que causan lisencefalia se encuentran los autosómicos y los ligados al cromosoma X. [3] A continuación, se analizan las mutaciones de los genes LIS1 o DCX, ya que se relacionan con mayor frecuencia con trastornos de la migración neuronal, como la lisencefalia-paquigiria y la heterotopía en banda subcortical. [2]
LIS1 es responsable de la forma autosómica de la lisencefalia. [2] Las mutaciones del gen LIS1 se asocian con aproximadamente el 80% de los afectados por lisencefalia. [5] LIS1 fue el primer gen de migración neuronal humana en ser clonado. Es responsable de codificar la subunidad alfa de la isoforma intracelular Ib del factor activador de plaquetas acetilhidrolasa. Está ubicado en el cromosoma 17p13.3 y tiene 11 exones con una región codificante de 1233 pb. La proteína LIS1 parece interactuar con la tubulina para suprimir la dinámica de los microtúbulos. La proteína está altamente conservada y los estudios han demostrado que participa en la nucleocinesis mediada por dineína citoplasmática, la translocación somal, la motilidad celular, la mitosis y la segregación cromosómica. [6] LIS1 codifica una proteína de 45 kDa llamada PAFAH1B1 que contiene siete repeticiones WD40 necesarias para la migración neuronal adecuada. [5] El gen LIS1 codifica una proteína similar a la subunidad β de las proteínas G responsables de degradar el factor activador de plaquetas (PAF) lipídico bioactivo. [2] Esto lleva a teorías de que LIS1 podría ejercer su efecto sobre la migración a través de los microtúbulos. Concentraciones específicas de PAF pueden ser necesarias para una migración neuronal óptima al influir en las propiedades de adhesión de la morfología celular. Los estudios han demostrado que la adición de PAF o la inhibición de la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas (PAF-AH) disminuye la migración de células granulares cerebelosas in vitro . La adición de PAF a las células del hipocampo ha demostrado colapso del cono de crecimiento y retracción de las neuritas. Los ratones homocigotos nulos knock out de LIS1 mueren durante la embriogénesis y los ratones heterocigotos sobreviven con una migración neuronal retrasada confirmada por ensayos de migración celular in vitro e in vivo . [5] La mayoría de los casos de lisencefalia están asociados con deleciones de mutaciones del gen LIS1 y los resultados suelen ser más graves en las regiones cerebrales posteriores. [2]
Un estudio demostró que, de un grupo aislado de pacientes con lisencefalia, el 40 % era resultado de una deleción del gen LIS1 y otro 25 % era resultado de una mutación intragénica del gen. Los pacientes con mutaciones sin sentido tienden a presentar síntomas menos graves, paquigiria y casos raros de heterotopia en banda subcortical. Las mutaciones truncadas (acortadas) del gen LIS1 tienden a causar lisencefalia grave. [2]
Las mutaciones de doblecortina (DCX o XLIS) son responsables de trastornos ligados al cromosoma X. [2] Mientras que las mutaciones de LIS1 tienden a causar malformaciones graves en el cerebro posterior, las mutaciones de DCX centran gran parte de su destrucción en malformaciones anteriores y están vinculadas a la lisencefalia en varones y heterotopías en banda subcortical en mujeres. [2] [5] Las mujeres con mutaciones de DCX tienden a tener una heterotopía en banda subcortical predominantemente anterior y paquigiria. [1] [2] DCX fue el primer gen conocido que causa lisencefalia ligada al cromosoma X y heterotopía en banda subcortical. Se encuentra en el cromosoma Xq22.3-q23 y tiene nueve exones que codifican 360 proteínas. DCX se expresa exclusivamente en el cerebro fetal. [6]
La parálisis cerebral espástica es, con diferencia, el tipo más común y se presenta en el 70-80% de los casos. Además, la parálisis cerebral espástica acompaña a uno de los otros tipos en el 30% de los casos. Las personas con este tipo son hipertónicas y tienen una afección neuromuscular derivada del daño al tracto corticoespinal o a la corteza motora que afecta a la capacidad del sistema nervioso para recibir ácido gamma aminobutírico en las zonas afectadas por la discapacidad. [ cita requerida ] La parálisis cerebral espástica se clasifica además por topografía según la región del cuerpo afectada; estas incluyen:
Hemiplejia espástica (afecta un lado). Generalmente, la lesión de los nervios musculares controlados por el lado izquierdo del cerebro causará un déficit en el lado derecho del cuerpo, y viceversa. Por lo general, las personas que tienen hemiplejia espástica son las más ambulatorias, aunque generalmente tienen equino dinámico en el lado afectado y se les prescriben principalmente ortesis de tobillo y pie para prevenir dicho equino. [11] Diplejia espástica (afecta las extremidades inferiores con poca o ninguna espasticidad en la parte superior del cuerpo). La forma más común de las formas espásticas. La mayoría de las personas con diplejia espástica son completamente ambulatorias y tienen una marcha en tijera. Las rodillas y caderas flexionadas en diversos grados son comunes. También pueden presentarse problemas de cadera, dislocaciones y, en tres cuartas partes de los dipléjicos espásticos, también estrabismo (ojos bizcos). Además, estos individuos suelen ser miopes. La inteligencia de una persona con diplejia espástica no se ve afectada por la afección. Tetraplejia espástica (las cuatro extremidades afectadas por igual). Las personas con cuadriplejia espástica son las que tienen menos probabilidades de poder caminar o, si pueden, de querer caminar, porque sus músculos están demasiado tensos y les supone demasiado esfuerzo hacerlo. Algunos niños con cuadriplejia también tienen temblores hemiparéticos, un temblor incontrolable que afecta las extremidades de un lado del cuerpo y altera el movimiento normal. En ocasiones, también se pueden utilizar términos como monoplejia, paraplejia, triplejia y pentaplejia para referirse a manifestaciones específicas de la espasticidad. [ cita requerida ]
La paquigiria, la lisencefalia (cerebro liso) y la polimicrogiria (varias circunvoluciones pequeñas) son todas ellas resultado de una migración celular anormal . La migración anormal suele estar asociada a una arquitectura celular desorganizada, a la falta de formación de seis capas de neuronas corticales (es común una corteza de cuatro capas) y a problemas funcionales. La formación anormal del cerebro puede estar asociada a convulsiones , retraso del desarrollo y disfunciones mentales . [ cita requerida ]
Normalmente, las células cerebrales comienzan a desarrollarse en la región periventricular ( matriz germinal ) y luego migran de medial a lateral, para formar la corteza cerebral . [ cita requerida ]
Se utilizan habitualmente diferentes modalidades de diagnóstico por imágenes. Mientras que la tomografía computarizada (TC) proporciona imágenes del cerebro con una resolución espacial más alta, las malformaciones de la corteza cerebral se visualizan más fácilmente in vivo y se clasifican utilizando imágenes por resonancia magnética (IRM), que proporcionan imágenes con mayor contraste y una mejor delimitación de la materia blanca y gris . [7]
La paquigiria difusa (una forma leve de lisencefalia) se puede observar en una resonancia magnética como cortezas cerebrales engrosadas con pocos y grandes giros y un desarrollo incompleto de las cisuras de Silvio . [3]
La capacidad cognitiva se correlaciona con el grosor de cualquier banda subcortical presente y el grado de paquigiria. [1] [5]
El grado de malformación de la corteza cerebral causado por mutaciones genéticas se clasifica según el grado de malposición y la extensión de la diferenciación defectuosa de la materia gris. [1]
Los trastornos de la migración neuronal generalmente se clasifican en tres grupos:
Los "otros" tipos se asocian con agenesia del cuerpo calloso o hipoplasia cerebelosa, mientras que las lisencefalias en empedrado se asocian con trastornos oculares y musculares. [3]
La lisencefalia clásica, también conocida como tipo I o agiria-paquigiria generalizada, es una malformación cerebral grave de una superficie cerebral lisa, corteza anormalmente gruesa (10-20 mm) con cuatro capas, heterotopia neuronal generalizada, ventrículos agrandados y agenesia o malformación del cuerpo calloso. [4] [6] La lisencefalia clásica puede variar de agiria a paquigiria regional y generalmente está presente junto con heterotopia en banda subcortical (conocida como 'corteza doble' para describir las bandas circunferenciales de neuronas heterotópicas ubicadas debajo de la corteza). [6] La heterotopia en banda subcortical es una malformación ligeramente diferente de la lisencefalia que ahora se clasifica bajo el espectro de agiria-paquigiria-banda porque consiste en un patrón de giro consistente con circunvoluciones amplias y un aumento del grosor cortical. [1] El esquema de clasificación establecido para la lisencefalia se basa en la gravedad (grados 1 a 6) y el gradiente. [5]
Los grados 1 y 4 son muy raros. El grado 2 se observa en niños con síndrome de Miller-Dieker (una combinación de lisencefalia con rasgos faciales dismórficos, anomalías viscerales y polidactilia). La lisencefalia observada más comúnmente, que consiste en paquigiria frontotemporal y agiria posterior, es el grado 3. [4] Otra malformación que vale la pena mencionar debido a sus conexiones con la paquigiria es la polimicrogiria . La polimicrogiria se caracteriza por muchos giros pequeños separados por surcos poco profundos, corteza ligeramente delgada, heterotopia neuronal y ventrículo agrandado y a menudo se superpone a la paquigiria. [4]
Debido a que la paquigiria es un defecto estructural, actualmente no existen tratamientos disponibles más allá de los sintomáticos, especialmente para las convulsiones asociadas. Otro tratamiento común es la gastrostomía (inserción de una sonda de alimentación) para reducir la posibilidad de una mala nutrición y una neumonía por aspiración repetida. [4]
El enanismo primordial osteodisplásico microcefálico (MOPD) tipo II es un trastorno autosómico multisistémico que incluye un retraso grave del crecimiento prenatal y posnatal, microcefalia con apariencia facial similar al síndrome de Seckel y alteraciones esqueléticas distintivas. Por lo general, los afectados presentan retraso mental leve a moderado. [8]