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PTEN (gen)


Modelo de llenado de espacio de la proteína PTEN (azul) complejada con ácido tartárico (marrón). [5]

El homólogo de fosfatasa y tensina ( PTEN ) es una fosfatasa en humanos y está codificado por el gen PTEN . [6] Las mutaciones de este gen son un paso en el desarrollo de muchos cánceres , específicamente el glioblastoma, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el cáncer de próstata. Se han identificado genes correspondientes a PTEN ( ortólogos ) [7] en la mayoría de los mamíferos para los cuales se dispone de datos genómicos completos.

PTEN actúa como un gen supresor de tumores mediante la acción de su producto proteico fosfatasa . Esta fosfatasa interviene en la regulación del ciclo celular , impidiendo que las células crezcan y se dividan demasiado rápido. [8] Es el objetivo de muchos medicamentos contra el cáncer.

La proteína codificada por este gen es una fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa . Contiene un dominio tipo tensina así como un dominio catalítico similar al de las proteínas tirosina fosfatasas de especificidad dual . A diferencia de la mayoría de las proteínas tirosina fosfatasas, esta proteína desfosforila preferentemente los sustratos de fosfoinosítidos . Regula negativamente los niveles intracelulares de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato en las células y funciona como un supresor de tumores al regular negativamente la vía de señalización Akt/PKB . [9]

Función

La proteína PTEN actúa como fosfatasa para desfosforilar el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PtdIns (3,4,5) P 3 o PIP 3 ). PTEN cataliza específicamente la desfosforilación del 3`fosfato del anillo de inositol en PIP 3 , dando como resultado el producto bifosfato PIP 2 ( PtdIns(4,5)P2 ). Esta desfosforilación es importante porque da como resultado la inhibición de la vía de señalización de Akt , que desempeña un papel importante en la regulación de comportamientos celulares como el crecimiento, la supervivencia y la migración celular.

PTEN también tiene una actividad de proteína fosfatasa débil , pero esta actividad también es crucial por su papel como supresor de tumores . La actividad de la proteína fosfatasa de PTEN puede estar implicada en la regulación del ciclo celular , impidiendo que las células crezcan y se dividan demasiado rápido. [8] Se han informado numerosos sustratos proteicos para PTEN, incluidos IRS1 [10] y Disheveled . [11]

Estructura

La estructura del núcleo de PTEN (resuelta mediante cristalografía de rayos X , ver figura arriba a la derecha [5] ) revela que consiste principalmente en un dominio fosfatasa y un dominio C2 : el dominio fosfatasa contiene el sitio activo , que transporta Realiza la función enzimática de la proteína, mientras que el dominio C2 se une a la membrana de fosfolípidos . Así, PTEN se une a la membrana a través de sus dominios fosfatasa y C2, llevando el sitio activo al PIP 3 unido a la membrana para desfosforilarlo.

Los dos dominios de PTEN, un dominio de proteína tirosina fosfatasa y un dominio C2, se heredan juntos como una sola unidad y, por tanto, constituyen un superdominio, no sólo en PTEN sino también en varias otras proteínas de hongos, plantas y animales, por ejemplo, tensina . proteínas y auxilinas . [12]

El sitio activo de PTEN consta de tres bucles, el bucle TI, el bucle P y el bucle WPD, todos nombrados siguiendo la nomenclatura PTPB1. [5] Juntos forman una bolsa inusualmente profunda y ancha que permite que PTEN acomode el voluminoso sustrato de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato . Se cree que el mecanismo de reacción de desfosforilación de PTEN se produce a través de un intermediario fosfoenzima, con la formación de un enlace fosfodiéster en el sitio activo cisteína , C124.

No está presente en la estructura cristalina de PTEN una región N-terminal corta no estructurada de 10 aminoácidos del dominio fosfatasa (de los residuos 6 a 15), conocida como dominio de unión a PIP2 (PBD) o motivo de unión a PIP2 (PBM). [13] [14] [15] Esta región aumenta la afinidad de PTEN por la membrana plasmática al unirse al fosfatidilinositol 4,5-bifosfato , o posiblemente a cualquier lípido aniónico.

Tampoco está presente en la estructura cristalina la región C-terminal (CTR) intrínsecamente desordenada (que abarca los residuos 353–403). El CTR está constitutivamente fosforilado en varias posiciones que afectan diversos aspectos de PTEN, incluida su capacidad para unirse a las membranas lipídicas y también actuar como una proteína o una fosfatasa lipídica. [16] [17]

Además, PTEN también se puede expresar como PTEN-L [18] (conocido como PTEN-Long o PTEN-α [19] ), una variante del sitio de inicio alternativo del iniciador de leucina , que agrega 173 aminoácidos adicionales al extremo N. de PTEN. Aún no se conoce el papel exacto de esta extensión de 173 aminoácidos, ya sea que haga que la célula secrete PTEN o que interactúe con las mitocondrias. Se ha predicho que la extensión N-terminal estará en gran medida desordenada, [20] aunque hay evidencia de que existe cierta estructura en los últimos veinte aminoácidos de la extensión (más proximales a la metionina inicial de PTEN). [17]

Significación clínica

Cáncer

PTEN es uno de los supresores de tumores que se pierden con mayor frecuencia en el cáncer humano; de hecho, se estima que hasta el 70% de los hombres con cáncer de próstata han perdido una copia del gen PTEN en el momento del diagnóstico. [21] Varios estudios han encontrado una mayor frecuencia de pérdida de PTEN en tumores que son más visibles en exploraciones de diagnóstico como la mpMRI , lo que potencialmente refleja una mayor proliferación y densidad celular en estos tumores. [22]

Durante el desarrollo del tumor, se producen mutaciones y deleciones de PTEN que inactivan su actividad enzimática, lo que conduce a una mayor proliferación celular y una reducción de la muerte celular. La inactivación genética frecuente de PTEN ocurre en el glioblastoma , el cáncer de endometrio y el cáncer de próstata ; y se encuentra una expresión reducida en muchos otros tipos de tumores, como el cáncer de pulmón y de mama. Además, la mutación PTEN también provoca una variedad de predisposiciones hereditarias al cáncer.

Neoplasia no cancerosa

Los investigadores han identificado más de 70 mutaciones en el gen PTEN en personas con síndrome de Cowden . [ cita necesaria ] Estas mutaciones pueden ser cambios en una pequeña cantidad de pares de bases o, en algunos casos, eliminaciones de una gran cantidad de pares de bases. [ cita necesaria ] La mayoría de estas mutaciones hacen que el gen PTEN produzca una proteína que no funciona correctamente o no funciona en absoluto. La proteína defectuosa no puede detener la división celular ni indicar a las células anormales que mueran, lo que puede provocar el crecimiento de tumores, particularmente en la mama , la tiroides o el útero . [23]

Las mutaciones en el gen PTEN causan varios otros trastornos que, como el síndrome de Cowden, se caracterizan por el desarrollo de tumores no cancerosos llamados hamartomas . Estos trastornos incluyen el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y el síndrome similar a Proteus . En conjunto, los trastornos causados ​​por mutaciones de PTEN se denominan síndromes de tumor hamartoma PTEN o PHTS. Las mutaciones responsables de estos síndromes hacen que la proteína resultante no sea funcional o esté ausente. La proteína defectuosa permite que la célula se divida de forma incontrolada y evita que las células dañadas mueran, lo que puede provocar el crecimiento de tumores. [23]

Función cerebral y autismo

Se ha citado que los defectos del gen PTEN son una causa potencial de los trastornos del espectro autista . [24]

Cuando es defectuosa, la proteína PTEN interactúa con la proteína de un segundo gen conocido como Tp53 para amortiguar la producción de energía en las neuronas. Este estrés severo provoca un aumento en los cambios dañinos del ADN mitocondrial y niveles anormales de producción de energía en el cerebelo y el hipocampo, regiones del cerebro críticas para el comportamiento social y la cognición. Cuando la proteína PTEN es insuficiente, su interacción con p53 desencadena deficiencias y defectos en otras proteínas que también se han encontrado en pacientes con problemas de aprendizaje, incluido el autismo . [24] Las personas con autismo y mutaciones en PTEN pueden tener macrocefalia (cabezas inusualmente grandes). [25]

Los pacientes con PTEN defectuoso pueden desarrollar lesiones de masa cerebelosa llamadas gangliocitomas displásicos o enfermedad de Lhermitte-Duclos . [23]

Regeneración celular

El fuerte vínculo de PTEN con la inhibición del crecimiento celular se está estudiando como posible objetivo terapéutico en tejidos que tradicionalmente no se regeneran en animales maduros, como las neuronas centrales. Recientemente se ha demostrado que los mutantes con deleción de PTEN [26] permiten la regeneración nerviosa en ratones. [27] [28]

Como objetivo de drogas

Inhibidores de PTEN

Los compuestos de bisperoxovanadio pueden tener un efecto neuroprotector después de una lesión del SNC. [29] PTEN es inhibido por el sarcopoterium . [30]

PTEN es uno de los objetivos del oncomiR , MIRN21 . [31]

Líneas celulares

Las líneas celulares con mutaciones conocidas de PTEN incluyen:

Interacciones

Se ha demostrado que PTEN interactúa con:

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .