La actividad enzimática de la N -acetilmuramoil-L-alanina amidasa fue observada por primera vez en suero humano y de ratón en 1981 por Branko Ladešić y colaboradores. [11] La enzima (abreviada NAMLAA) fue luego purificada del suero humano por este [12] y otros grupos. [13] [14] [15] [16] Se identificó la secuencia de 15 aminoácidos N-terminales de NAMLAA, [15] pero el ADNc de la proteína no fue clonado y el gen que codifica NAMLAA no era conocido.
En 2000, Dan Hultmark y sus colaboradores descubrieron una familia de 12 genes de la proteína de reconocimiento de peptidoglicano (PGRP) en Drosophila melanogaster y mediante búsquedas de homología de secuencias humanas y de ratón disponibles predijeron la presencia de formas largas de PGRP humanas y de ratón, que denominaron PGRP-L por analogía con las formas largas de PGRP de insectos. [17]
En 2001, Roman Dziarski y sus colaboradores descubrieron y clonaron tres PGRP humanos, denominados PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ (para transcripciones de tamaño largo e intermedio), [1] y establecieron que el genoma humano codifica una familia de 4 PGRP: PGRP-S (PGRP corto) [18] y PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ. [1] Posteriormente, el Comité de Nomenclatura Genética de la Organización del Genoma Humano cambió los símbolos genéticos de PGRP-S, PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ a PGLYRP1 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 1 ), PGLYRP2 (proteína de reconocimiento de peptidoglicano 2), PGLYRP3 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 3 ) y PGLYRP4 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 4 ), respectivamente, y esta nomenclatura también se utiliza actualmente para otras PGRP de mamíferos . Sergei Kiselev y sus colaboradores también clonaron de forma independiente PGLYRP2 de ratón (al que llamaron TagL). [2] [19]
En 2003, Håkan Steiner y colaboradores [3] y Roman Dziarski y colaboradores [4] descubrieron que las proteínas PGLYRP2 (PGRP-L) de ratón [3] y humano [4] codificadas por los genes PGLYRP2 de ratón y humano son N -acetilmuramoil-L-alanina amidasas. Se demostró además que las proteínas PGLYRP2 humanas nativas y recombinantes eran idénticas a la NAMLAA sérica previamente identificada y purificada. [20]
Las bacterias y las citocinas inducen la expresión de PGLYRP2 en células epiteliales a través de las vías de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) e IRAK1 (quinasa asociada al receptor de interleucina-1 1). [27] [30] La expresión constitutiva e inducida de PGLYRP2 está controlada por diferentes factores de transcripción cuyas secuencias de unión se encuentran en diferentes regiones del promotor PGLYRP2 . [22] La expresión constitutiva de PGLYRP2 en hepatocitos está regulada por los factores de transcripción c-Jun y ATF2 ( factor de transcripción activador 2 ) a través de secuencias en la región proximal del promotor. [22] La expresión inducida de PGLYRP2 en queratinocitos está regulada por los factores de transcripción NF-κB (factor nuclear kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) y Sp1 (proteína de especificidad 1) a través de secuencias en la región distal del promotor. [22]
Estructura
PGLYRP2 tiene un dominio amidasa tipo 2 de unión a peptidoglicano catalítico carboxiterminal canónico (también conocido como dominio PGRP) con unión a peptidoglicano y hendidura catalítica predichas con paredes formadas por hélices α y el piso por una lámina β. [1] [3] [34] PGLYRP2 también tiene un segmento N-terminal largo que comprende dos tercios de la secuencia de PGLYRP2, tiene dos regiones hidrofóbicas , no se encuentra en otros PGLYRP1, PGLYRP3 y PGLYRP4 de mamíferos y en PGRP de invertebrados , y es único sin motivos o dominios funcionales identificables. [1] [3] [34] El segmento C-terminal también es más largo que en otros PGLYRP de mamíferos. [1] [3] [34] PGLYRP2 tiene dos pares de cisteínas en el dominio PGRP que se conservan en todos los PGRP humanos y se predice que forman dos enlaces disulfuro . [1] El PGLYRP2 humano está glicosilado [13] [15] y secretado, [12] [13] [14] [15] [16] [20] [21] y forma homodímeros no unidos por disulfuro . [15]
PGLYRP2, similar a todos los demás PGRP activos en amidasa (de invertebrados y vertebrados ), tiene un sitio de unión de Zn 2+ conservado en la hendidura de unión del peptidoglicano, que también está presente en las amidasas del bacteriófago tipo 2 y consta de dos histidinas , una tirosina y una cisteína (His411, Tyr447, His522, Cys530 en PGLYRP2 humano). [4]
PGLYRP2 es una enzima (EC 3.5.1.28), N -acetilmuramoil-L-alanina amidasa, que se une e hidroliza el peptidoglicano de la pared celular bacteriana. [1] [3] [4] [11] [12 ] [13] [14] [15] [16] [35] El peptidoglicano es el componente principal de la pared celular bacteriana y es un polímero de N -acetilglucosamina (GlcNAc) y ácido N -acetilmurámico (MurNAc) unidos a β(1-4) con péptidos cortos unidos a MurNAc , compuestos típicamente de aminoácidos L y D alternados , que reticulan las cadenas de polisacáridos adyacentes .
PGLYRP2 hidroliza el enlace amida entre MurNAc y L-Ala, el primer aminoácido en el péptido madre. [3] [4] [11] [12] Esta hidrólisis separa los péptidos reticulados de las cadenas de polisacáridos y solubiliza el peptidoglicano bacteriano reticulado en cadenas de polisacáridos no reticuladas. [4] El fragmento mínimo de peptidoglicano hidrolizado por PGLYRP2 es el tripéptido MurNAc. [4]
El sitio de unión del peptidoglicano, que también es el dominio catalítico de la amidasa, se encuentra en el dominio C-terminal del PGRP. Este dominio PGRP es suficiente para la actividad enzimática de PGLYRP2, aunque esta actividad del fragmento C-terminal aislado está disminuida en comparación con la molécula completa de PGLYRP2. [4] Los aminoácidos que se unen a Zn 2+ y Zn 2+ (His411, Tyr447 y Cys530 en el PGLYRP2 humano) son necesarios para la actividad de la amidasa. [4] Cys419 en el PGLYRP2 humano, que se conserva ampliamente en los PRGP de invertebrados y vertebrados, forma un enlace disulfuro con Cys425 (en el PGLYRP2 humano) y es necesario para la actividad de la amidasa, ya que este enlace disulfuro es esencial para la integridad estructural del dominio PGRP. [4] La Cys530 se conserva en todos los PGRP de vertebrados e invertebrados activos en amidasa, mientras que los PGRP no catalíticos (incluidos PGLYRP1, PGLYRP3 y PGLYRP4 de mamíferos) tienen serina en esta posición, [1] y, por lo tanto, la presencia de Cys o Ser en esta posición se puede utilizar para predecir la actividad de amidasa de los PGRP. [4] Sin embargo, la Cys530 y otros siete aminoácidos que son necesarios para la actividad de amidasa de los PGRP no son suficientes para la actividad de amidasa, que requiere aminoácidos adicionales no identificados hasta ahora. [4]
Defensa contra infecciones
PGLYRP2 desempeña un papel limitado en la defensa del huésped contra las infecciones . Los ratones deficientes en PGLYRP2 son más sensibles a la queratitis inducida por Pseudomonas aeruginosa [36] y a la neumonía y sepsis inducidas por Streptococcus pneumoniae . [37] Sin embargo, los ratones deficientes en PGLYRP2 no mostraron una susceptibilidad modificada a las infecciones sistémicas por Escherichia coli , Staphylococcus aureus y Candida albicans [21] o a la infección intestinal por Salmonella enterica , [32] aunque esta última estuvo acompañada de un aumento de la inflamación en el ciego. [31]
La PGLYRP2 del ratón desempeña un papel en el mantenimiento de un microbioma saludable, ya que los ratones deficientes en PGLYRP2 tienen cambios significativos en la composición de su microbioma intestinal, que afectan su sensibilidad a la colitis . [39] [40]
Efectos sobre la inflamación
PGLYRP2 afecta directa e indirectamente la inflamación y juega un papel en el mantenimiento de la homeostasis antiinflamatoria y proinflamatoria en el intestino, la piel, las articulaciones y el cerebro.
La hidrólisis del peptidoglicano por PGLYRP2 disminuye la actividad proinflamatoria del peptidoglicano. [31] [41] Este efecto probablemente se deba a la actividad amidasa de PGLYRP2, que separa el péptido madre de MurNAc en el peptidoglicano y destruye el motivo necesario para la activación inducida por peptidoglicano de NOD2 (proteína 2 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos), uno de los receptores proinflamatorios del peptidoglicano. [31]
Los ratones deficientes en PGLYRP2 son más susceptibles que los ratones de tipo salvaje a la colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (DSS), lo que indica que PGLYRP2 protege a los ratones de la colitis inducida por DSS. [39] El microbioma intestinal es importante para esta protección, porque esta mayor sensibilidad a la colitis podría transferirse a ratones libres de gérmenes de tipo salvaje mediante el trasplante de microbioma de ratones deficientes en PGLYRP2 . [39]
Los ratones deficientes en PGLYRP2 son más susceptibles que los ratones de tipo salvaje al desarrollo de una inflamación similar a la psoriasis inducida experimentalmente, [42] lo que indica que PGLYRP2 es antiinflamatorio y protege a los ratones de este tipo de inflamación de la piel. Este efecto proinflamatorio en los ratones deficientes en PGLYRP2 se debe al aumento del número y la actividad de las células T auxiliares 17 (Th17) y a la disminución del número de células T reguladoras (Treg). [42] Los ratones deficientes en PGLYRP2 son más susceptibles que los ratones de tipo salvaje a la inflamación intestinal inducida por S. enterica , [32] lo que indica que PGLYRP2 también tiene un efecto antiinflamatorio en el tracto intestinal.
Sin embargo, PGLYRP2 también tiene efectos opuestos. Los ratones deficientes en PGLYRP2 son más resistentes que los ratones de tipo salvaje al desarrollo de artritis inducida por la administración sistémica de peptidoglicano o fragmento de peptidoglicano MurNAc-L-Ala-D-isoGln ( dipéptido de muramilo , MDP). [43] En este modelo, PGLYRP2 es necesario para la producción de quimiocinas y citocinas que atraen neutrófilos a las articulaciones artríticas. [43] Los ratones deficientes en PGLYRP2 también son más resistentes que los ratones de tipo salvaje a la queratitis inducida por bacterias [36] y a la inflamación en la infección pulmonar inducida por S. pneumoniae . [37] Además, los ratones deficientes en PGLYRP2 son más resistentes a la pérdida de peso en un modelo de toxicidad gastrointestinal inducida por quimioterapia, lo que indica que en ratones de tipo salvaje PGLYRP2 contribuye a la pérdida de peso inducida por quimioterapia. [44] Estos resultados indican que, en determinadas condiciones, PGLYRP2 tiene efectos proinflamatorios. [36] [37] [43]
Los ratones deficientes en PGLYRP2 también muestran una mayor sociabilidad y niveles reducidos de comportamientos similares a la ansiedad en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que indica que PGLYRP2 afecta el comportamiento en los ratones. [26] [45]
Relevancia médica
Las variantes genéticas de PGLYRP2 o la expresión alterada de PGLYRP2 están asociadas con algunas enfermedades. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa , tienen variantes sin sentido significativamente más frecuentes en el gen PGLYRP2 (y también en los otros tres genes PGLYRP ) que los controles sanos. [34] Estos resultados sugieren que PGLYRP2 protege a los humanos de estas enfermedades inflamatorias, y que las mutaciones en el gen PGLYRP2 se encuentran entre los factores genéticos que predisponen a estas enfermedades. Las variantes de PGLYRP2 también están asociadas con el carcinoma de células escamosas de esófago [46] y la enfermedad de Parkinson . [47] [48] [49]
Los niveles elevados de PGLYRP2 sérico están presentes en pacientes con lupus eritematoso sistémico y se correlacionan con el índice de actividad de la enfermedad, el daño renal y el perfil lipídico anormal. [50]
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Lectura adicional
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