La proteína P2 de la caja Forkhead ( FOXP2 ) es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen FOXP2 . FOXP2 es un miembro de la familia de factores de transcripción de la caja Forkhead , proteínas que regulan la expresión génica mediante la unión al ADN . Se expresa en el cerebro, el corazón, los pulmones y el sistema digestivo. [5] [6]
FOXP2 se encuentra en muchos vertebrados , donde desempeña un papel importante en el mimetismo en las aves (como el canto de los pájaros ) y la ecolocalización en los murciélagos. FOXP2 también es necesario para el desarrollo adecuado del habla y el lenguaje en los seres humanos. [7] En los seres humanos, las mutaciones en FOXP2 causan el trastorno grave del habla y el lenguaje, la dispraxia verbal del desarrollo . [7] [8] Los estudios del gen en ratones y pájaros cantores indican que es necesario para la imitación vocal y el aprendizaje motor relacionado. [9] [10] [11] Fuera del cerebro, FOXP2 también se ha implicado en el desarrollo de otros tejidos como el pulmón y el sistema digestivo. [12]
Inicialmente identificado en 1998 como la causa genética de un trastorno del habla en una familia británica denominada familia KE , FOXP2 fue el primer gen que se descubrió que estaba asociado con el habla y el lenguaje [13] y posteriormente se lo denominó "el gen del lenguaje". [14] Sin embargo, otros genes son necesarios para el desarrollo del lenguaje humano, y un análisis de 2018 confirmó que no había evidencia de una selección evolutiva positiva reciente de FOXP2 en humanos. [15] [16]
Como proteína FOX , FOXP2 contiene un dominio forkhead-box. Además, contiene un tracto de poliglutamina , un dedo de zinc y una cremallera de leucina . La proteína se adhiere al ADN de otras proteínas y controla su actividad a través del dominio forkhead-box. Solo se han identificado unos pocos genes objetivo, sin embargo, los investigadores creen que podría haber hasta cientos de otros genes objetivo del gen FOXP2. La proteína forkhead box P2 está activa en el cerebro y otros tejidos antes y después del nacimiento, y muchos estudios muestran que es primordial para el crecimiento de las células nerviosas y la transmisión entre ellas. El gen FOXP2 también está involucrado en la plasticidad sináptica, lo que lo hace imperativo para el aprendizaje y la memoria. [17]
El FOXP2 es necesario para el desarrollo adecuado del cerebro y los pulmones. Los ratones knockout con solo una copia funcional del gen FOXP2 tienen vocalizaciones significativamente reducidas cuando son cachorros. [18] Los ratones knockout sin copias funcionales de FOXP2 son enanitos, presentan anomalías en regiones cerebrales como la capa de Purkinje y mueren un promedio de 21 días después del nacimiento debido a un desarrollo pulmonar inadecuado. [12]
El gen FOXP2 se expresa en muchas áreas del cerebro, [19] incluidos los ganglios basales y la corteza frontal inferior , donde es esencial para la maduración cerebral y el desarrollo del habla y el lenguaje. [20] En ratones, se encontró que el gen se expresaba dos veces más en las crías macho que en las hembras, lo que se correlacionaba con un aumento de casi el doble en el número de vocalizaciones que hacían las crías macho cuando se las separaba de sus madres. Por el contrario, en niños humanos de 4 a 5 años, se encontró que el gen se expresaba un 30% más en las áreas de Broca de las niñas. Los investigadores sugirieron que el gen es más activo en "el sexo más comunicativo". [21] [22]
La expresión de FOXP2 está sujeta a regulación postranscripcional , particularmente de microARN (miARN), lo que provoca la represión de la región 3' no traducida de FOXP2 . [23]
Tres sustituciones de aminoácidos distinguen la proteína FOXP2 humana de la que se encuentra en ratones, mientras que dos sustituciones de aminoácidos distinguen la proteína FOXP2 humana de la que se encuentra en chimpancés, [19] pero solo uno de estos cambios es exclusivo de los humanos. [12] La evidencia de ratones genéticamente manipulados [24] y modelos de células neuronales humanas [25] sugiere que estos cambios afectan las funciones neuronales de FOXP2 .
El gen FOXP2 se ha visto implicado en varias funciones cognitivas, entre ellas: el desarrollo general del cerebro, el lenguaje y la plasticidad sináptica. La región del gen FOXP2 actúa como un factor de transcripción para la proteína forkhead box P2. Los factores de transcripción afectan a otras regiones, y se ha sugerido que la proteína forkhead box P2 también actúa como un factor de transcripción para cientos de genes. Esta prolífica participación abre la posibilidad de que el gen FOXP2 sea mucho más extenso de lo que se pensaba originalmente. [17] Se han investigado otros objetivos de transcripción sin correlación con FOXP2. Específicamente, se ha investigado FOXP2 en correlación con el autismo y la dislexia, sin embargo, no se descubrió ninguna mutación como la causa. [26] [8] Un objetivo bien identificado es el lenguaje. [27] Aunque algunas investigaciones no están de acuerdo con esta correlación, [28] la mayoría de las investigaciones muestran que un FOXP2 mutado causa la deficiencia de producción observada. [17] [27] [29] [26] [30] [31]
Existen algunas evidencias de que los trastornos lingüísticos asociados con una mutación del gen FOXP2 no son simplemente el resultado de un déficit fundamental en el control motor. Las imágenes cerebrales de los individuos afectados indican anomalías funcionales en las regiones corticales y de los ganglios basales relacionadas con el lenguaje, lo que demuestra que los problemas se extienden más allá del sistema motor. [32]
Las mutaciones en FOXP2 se encuentran entre varios loci (26 genes más 2 intergénicos) que se correlacionan con el diagnóstico de TDAH en adultos; el TDAH clínico es una etiqueta general para un grupo heterogéneo de fenómenos genéticos y neurológicos que pueden resultar de mutaciones de FOXP2 u otras causas. [33]
Un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de 2020 implica polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de FOXP2 en la susceptibilidad al trastorno por consumo de cannabis . [34]
Se ha teorizado que la translocación de la región 7q31.2 del gen FOXP2 causa un grave deterioro del lenguaje llamado dispraxia verbal del desarrollo (DVD) [27] o apraxia infantil del habla (CAS) [35]. Hasta ahora, este tipo de mutación solo se ha descubierto en tres familias en todo el mundo, incluida la familia KE original. [31] Se cree que una mutación sin sentido que causa una sustitución de arginina a histidina (R553H) en el dominio de unión al ADN es la anomalía en KE. [36] Esto haría que un residuo normalmente básico sea bastante ácido y altamente reactivo al pH del cuerpo. Una mutación sin sentido heterocigótica, la variante R328X, produce una proteína truncada involucrada en dificultades del habla y el lenguaje en un individuo KE y dos de sus familiares cercanos. Las mutaciones R553H y R328X también afectaron la localización nuclear, la unión al ADN y las propiedades de transactivación (aumento de la expresión genética) de FOXP2. [8]
Estos individuos presentan deleciones, translocaciones y mutaciones sin sentido. Cuando se les asignó la tarea de repetición y generación de verbos, estos individuos con DVD/CAS tuvieron una activación reducida en el putamen y el área de Broca en estudios de fMRI. Estas áreas se conocen comúnmente como áreas de función del lenguaje. [37] Esta es una de las razones principales por las que FOXP2 se conoce como un gen del lenguaje. Presentan un inicio tardío del habla, dificultad con la articulación que incluye habla arrastrada, tartamudeo y mala pronunciación, así como dispraxia. [31] Se cree que una parte importante de este déficit del habla proviene de una incapacidad para coordinar los movimientos necesarios para producir un habla normal, incluida la formación de la boca y la lengua. [27] Además, existen deterioros más generales con el procesamiento de los aspectos gramaticales y lingüísticos del habla. [8] Estos hallazgos sugieren que los efectos de FOXP2 no se limitan al control motor, ya que incluyen la comprensión entre otras funciones cognitivas del lenguaje. Se observan déficits motores y cognitivos leves generales en todos los ámbitos. [29] Clínicamente, estos pacientes también pueden tener dificultad para toser, estornudar o aclararse la garganta. [27]
Aunque se ha propuesto que el FOXP2 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del habla y el lenguaje, esta visión ha sido cuestionada por el hecho de que el gen también se expresa en otros mamíferos, así como en aves y peces que no hablan. [38] También se ha propuesto que el factor de transcripción FOXP2 no es tanto un "gen del lenguaje" hipotético sino más bien parte de una maquinaria reguladora relacionada con la externalización del habla. [39]
El gen FOXP2 está altamente conservado en los mamíferos . [19] El gen humano difiere del de los primates no humanos por la sustitución de dos aminoácidos, una sustitución de treonina por asparagina en la posición 303 (T303N) y una sustitución de asparagina por serina en la posición 325 (N325S). [36] En ratones difiere del de los humanos por tres sustituciones, y en el pinzón cebra por siete aminoácidos. [19] [40] [41] Una de las dos diferencias de aminoácidos entre humanos y chimpancés también surgió de forma independiente en carnívoros y murciélagos. [12] [42] Se pueden encontrar proteínas FOXP2 similares en pájaros cantores , peces y reptiles como los caimanes . [43] [44]
El ADN de los huesos del Homo neanderthalensis indica que su gen FOXP2 es un poco diferente, aunque en gran medida similar, a los del Homo sapiens (es decir, los humanos). [45] [46] Análisis genéticos anteriores habían sugerido que el gen FOXP2 del H. sapiens se fijó en la población hace unos 125.000 años. [47] Algunos investigadores consideran que los hallazgos neandertales indican que el gen, en cambio, se extendió por la población hace más de 260.000 años, antes de nuestro ancestro común más reciente con los neandertales. [47] Otros investigadores ofrecen explicaciones alternativas de cómo la versión del H. sapiens habría aparecido en los neandertales que vivieron hace 43.000 años. [47]
Según un estudio de 2002, el gen FOXP2 mostró indicios de una selección positiva reciente . [19] [48] Algunos investigadores han especulado que la selección positiva es crucial para la evolución del lenguaje en los humanos . [19] Otros, sin embargo, no pudieron encontrar una asociación clara entre especies con vocalizaciones aprendidas y mutaciones similares en FOXP2 . [43] [44] Un análisis de 2018 de una gran muestra de genomas distribuidos globalmente confirmó que no había evidencia de selección positiva, lo que sugiere que la señal original de selección positiva puede estar impulsada por la composición de la muestra. [15] [16] La inserción de ambas mutaciones humanas en ratones, cuya versión de FOXP2 difiere de las versiones humana y de chimpancé en solo un par de bases adicional, provoca cambios en las vocalizaciones, así como otros cambios de comportamiento, como una reducción en las tendencias exploratorias y una disminución en el tiempo de aprendizaje del laberinto. También se observa una reducción en los niveles de dopamina y cambios en la morfología de ciertas células nerviosas. [24]
Se sabe que FOXP2 regula CNTNAP2 , CTBP1 , [49] SRPX2 y SCN3A . [50] [20] [51]
FOXP2 regula negativamente CNTNAP2 , un miembro de la familia de las neurexinas que se encuentra en las neuronas. CNTNAP2 está asociado con formas comunes de deterioro del lenguaje. [52]
FOXP2 también regula negativamente SRPX2 , la 'proteína que contiene repeticiones de sushi ligada al cromosoma X 2'. [53] [54] Reduce directamente su expresión, al unirse al promotor de su gen . SRPX2 está involucrado en la formación de sinapsis glutamatérgicas en la corteza cerebral y se expresa más en la infancia. SRPX2 parece aumentar específicamente el número de sinapsis glutamatérgicas en el cerebro, mientras que deja las sinapsis GABAérgicas inhibidoras sin cambios y sin afectar la longitud o la forma de las espinas dendríticas . Por otro lado, la actividad de FOXP2 reduce la longitud y la forma de las espinas dendríticas, además del número, lo que indica que tiene otras funciones reguladoras en la morfología dendrítica. [53]
En los chimpancés, el gen FOXP2 difiere de la versión humana en dos aminoácidos. [55] Un estudio en Alemania secuenció el ADN complementario del FOXP2 en chimpancés y otras especies para compararlo con el ADN complementario humano y así encontrar los cambios específicos en la secuencia. [19] Se descubrió que el FOXP2 es funcionalmente diferente en humanos en comparación con los chimpancés. Dado que también se descubrió que el FOXP2 tiene un efecto sobre otros genes, también se están estudiando sus efectos sobre otros genes. [56] Los investigadores dedujeron que también podría haber más aplicaciones clínicas en la dirección de estos estudios en relación con enfermedades que muestran efectos sobre la capacidad del lenguaje humano. [25]
En un ratón con knockouts del gen FOXP2 , la pérdida de ambas copias del gen causa un deterioro motor grave relacionado con anomalías cerebelosas y falta de vocalizaciones ultrasónicas que normalmente se producen cuando las crías son separadas de sus madres. [18] Estas vocalizaciones tienen importantes funciones comunicativas en las interacciones madre-cría. La pérdida de una copia se asoció con el deterioro de las vocalizaciones ultrasónicas y un modesto retraso en el desarrollo. Los ratones machos, al encontrarse con ratones hembra, producen vocalizaciones ultrasónicas complejas que tienen características de canto. [57] Los ratones que tienen la mutación puntual R552H portada por la familia KE muestran reducción cerebelosa y plasticidad sináptica anormal en los circuitos estriatales y cerebelosos . [9]
Los ratones humanizados FOXP2 muestran circuitos ganglionares corticobasales alterados . El alelo humano del gen FOXP2 se transfirió a los embriones de ratón a través de recombinación homóloga para crear ratones humanizados FOXP2. La variante humana de FOXP2 también tuvo un efecto en el comportamiento exploratorio de los ratones. En comparación con los ratones knockout con una copia no funcional de FOXP2 , el modelo de ratón humanizado mostró efectos opuestos al probar su efecto en los niveles de dopamina, plasticidad de sinapsis, patrones de expresión en el cuerpo estriado y comportamiento de naturaleza exploratoria. [24]
Cuando se alteró la expresión de FOXP2 en ratones, afectó a muchos procesos diferentes, incluyendo el aprendizaje de habilidades motoras y la plasticidad de las sinapsis. Además, FOXP2 se encuentra más en la sexta capa de la corteza que en la quinta , y esto es consistente con que tenga mayores papeles en la integración sensorial. FOXP2 también se encontró en el núcleo geniculado medial del cerebro del ratón, que es el área de procesamiento por la que deben pasar las entradas auditivas en el tálamo. Se encontró que sus mutaciones juegan un papel en el retraso del desarrollo del aprendizaje del lenguaje. También se encontró que se expresaba altamente en las células de Purkinje y los núcleos cerebelosos de los circuitos corticocerebelosos. También se ha demostrado una alta expresión de FOXP2 en las neuronas espinosas que expresan receptores de dopamina tipo 1 en el cuerpo estriado, la sustancia negra , el núcleo subtalámico y el área tegmental ventral . Los efectos negativos de las mutaciones de FOXP2 en estas regiones cerebrales sobre las capacidades motoras se demostraron en ratones a través de tareas en estudios de laboratorio. Al analizar los circuitos cerebrales en estos casos, los científicos encontraron mayores niveles de dopamina y una disminución de la longitud de las dendritas, lo que provocó defectos en la depresión a largo plazo , que está implicada en el aprendizaje y el mantenimiento de la función motora. A través de estudios de EEG , también se encontró que estos ratones tenían mayores niveles de actividad en su cuerpo estriado, lo que contribuyó a estos resultados. Hay más evidencia de mutaciones de objetivos del gen FOXP2 que se ha demostrado que tienen funciones en la esquizofrenia , la epilepsia , el autismo , el trastorno bipolar y las discapacidades intelectuales. [58]
FOXP2 tiene implicaciones en el desarrollo de la ecolocalización de los murciélagos . [36] [42] [59] A diferencia de los simios y ratones, FOXP2 es extremadamente diverso en los murciélagos ecolocalizadores . [42] Veintidós secuencias de mamíferos euterios no murciélagos revelaron un total de 20 mutaciones no sinónimas en contraste con la mitad de ese número de secuencias de murciélagos, que mostraron 44 mutaciones no sinónimas. [42] Todos los cetáceos comparten tres sustituciones de aminoácidos, pero no se encontraron diferencias entre las ballenas dentadas ecolocalizadoras y los cetáceos barbados no ecolocalizadores . [42] Sin embargo, dentro de los murciélagos, la variación de aminoácidos se correlacionó con diferentes tipos de ecolocalización. [42]
En los pájaros cantores , es muy probable que FOXP2 regule los genes implicados en la neuroplasticidad . [10] [60] La inactivación del gen FOXP2 en el área X de los ganglios basales en los pájaros cantores da como resultado una imitación incompleta e inexacta del canto. [10] La sobreexpresión de FOXP2 se logró mediante la inyección del serotipo 1 del virus adenoasociado (AAV1) en el área X del cerebro. Esta sobreexpresión produjo efectos similares a los de la inactivación; los pájaros pinzones cebra juveniles no pudieron imitar con precisión a sus tutores. [61] De manera similar, en los canarios adultos, los niveles más altos de FOXP2 también se correlacionan con cambios en el canto. [41]
Los niveles de FOXP2 en los pinzones cebra adultos son significativamente más altos cuando los machos dirigen su canto a las hembras que cuando cantan en otros contextos. [60] El canto "dirigido" se refiere a cuando un macho le canta a una hembra, generalmente para una exhibición de cortejo. El canto "no dirigido" ocurre cuando, por ejemplo, un macho canta cuando otros machos están presentes o está solo. [62] Los estudios han encontrado que los niveles de FoxP2 varían según el contexto social. Cuando los pájaros cantaban canciones no dirigidas, hubo una disminución de la expresión de FoxP2 en el Área X. Esta regulación negativa no se observó y los niveles de FoxP2 se mantuvieron estables en los pájaros que cantaban canciones dirigidas. [60]
Se ha demostrado que las diferencias entre las aves que aprenden canto y las que no lo hacen se deben a diferencias en la expresión del gen FOXP2 , más que a diferencias en la secuencia de aminoácidos de la proteína FOXP2 .
En el pez cebra , el gen FOXP2 se expresa en el tálamo ventral y dorsal , el telencéfalo y el diencéfalo , donde probablemente desempeña un papel en el desarrollo del sistema nervioso. El gen FOXP2 del pez cebra tiene una similitud del 85 % con el ortólogo FOX2P humano. [63]
FOXP2 y su gen fueron descubiertos como resultado de investigaciones en una familia inglesa conocida como la familia KE , la mitad de los cuales (15 individuos a lo largo de tres generaciones) tenían un trastorno del habla y del lenguaje llamado dispraxia verbal del desarrollo . Su caso fue estudiado en el Instituto de Salud Infantil del University College de Londres . [64] En 1990, Myrna Gopnik , profesora de lingüística en la Universidad McGill , informó que la familia KE afectada por el trastorno tenía un impedimento grave del habla con un habla incomprensible, caracterizado en gran medida por déficits gramaticales. [65] Ella planteó la hipótesis de que la base no era el aprendizaje o la discapacidad cognitiva, sino que se debía a factores genéticos que afectaban principalmente la capacidad gramatical. [66] (Su hipótesis condujo a la popularización de la existencia del "gen de la gramática" y a una noción controvertida de trastorno específico de la gramática. [67] [68] ) En 1995, los investigadores de la Universidad de Oxford y del Instituto de Salud Infantil descubrieron que el trastorno era puramente genético. [69] Cabe destacar que la herencia del trastorno de una generación a la siguiente fue consistente con la herencia autosómica dominante , es decir, la mutación de un solo gen en un autosoma (cromosoma no sexual ) que actúa de manera dominante. Este es uno de los pocos ejemplos conocidos de herencia mendeliana (monogénica) para un trastorno que afecta las habilidades del habla y el lenguaje, que típicamente tienen una base compleja que involucra múltiples factores de riesgo genéticos. [70]
En 1998, los genetistas de la Universidad de Oxford Simon Fisher , Anthony Monaco , Cecilia SL Lai, Jane A. Hurst y Faraneh Vargha-Khadem identificaron una herencia monogénica autosómica dominante que se localiza en una pequeña región del cromosoma 7 a partir de muestras de ADN tomadas de los miembros afectados y no afectados. [5] La región cromosómica (locus) contenía 70 genes. [71] El comité de nomenclatura del genoma humano le dio al locus el nombre oficial "SPCH1" (para trastorno del habla y el lenguaje 1). El mapeo y la secuenciación de la región cromosómica se realizaron con la ayuda de clones cromosómicos artificiales bacterianos . [6] Alrededor de esta época, los investigadores identificaron a un individuo que no estaba relacionado con la familia KE pero que tenía un tipo similar de trastorno del habla y el lenguaje. En este caso, el niño, conocido como CS, era portador de un reordenamiento cromosómico (una translocación ) en el que parte del cromosoma 7 se había intercambiado con parte del cromosoma 5. El sitio de rotura del cromosoma 7 estaba ubicado dentro de la región SPCH1. [6]
En 2001, el equipo identificó en CS que la mutación está en medio de un gen codificador de proteínas. [7] Utilizando una combinación de bioinformática y análisis de ARN , descubrieron que el gen codifica una nueva proteína perteneciente al grupo de factores de transcripción forkhead-box (FOX) . Como tal, se le asignó el nombre oficial de FOXP2. Cuando los investigadores secuenciaron el gen FOXP2 en la familia KE, encontraron una mutación puntual heterocigótica compartida por todos los individuos afectados, pero no en los miembros no afectados de la familia y otras personas. [7] Esta mutación se debe a una sustitución de aminoácidos que inhibe el dominio de unión al ADN de la proteína FOXP2 . [72] Un examen adicional del gen identificó múltiples casos adicionales de alteración de FOXP2 , incluidas diferentes mutaciones puntuales [8] y reordenamientos cromosómicos, [73] proporcionando evidencia de que el daño a una copia de este gen es suficiente para descarrilar el desarrollo del habla y el lenguaje.
