Las neuronas espinosas medias ( MSN ), también conocidas como neuronas de proyección espinosa ( SPN ), son un tipo especial de célula inhibidora GABAérgica que representa el 95% de las neuronas dentro del cuerpo estriado humano , una estructura de los ganglios basales . [1] Las neuronas espinosas medianas tienen dos fenotipos principales (tipos característicos): MSN de tipo D1 de la vía directa y MSN de tipo D2 de la vía indirecta. [1] [2] [3] La mayoría de los MSN estriatales contienen solo receptores de dopamina de tipo D1 o D2 , pero una subpoblación de MSN exhibe ambos fenotipos. [1] [2] [3]
Los MSN de vía directa excitan su estructura de salida final de los ganglios basales (como el tálamo ) y promueven comportamientos asociados; [1] estas neuronas expresan receptores de dopamina de tipo D1 , receptores de adenosina A1 , péptidos de dinorfina y péptidos de sustancia P. [1] [2] Los MSN de vía indirecta inhiben su estructura de salida y, a su vez, inhiben los comportamientos asociados; [1] estas neuronas expresan receptores de dopamina de tipo D2 , receptores de adenosina A2A (A2A), heterotetrámeros DRD2-A2A y encefalina . [2] [4] Ambos tipos expresan receptores de glutamato ( NMDAR y AMPAR ), receptores colinérgicos ( M1 y M4 ) [5] y los receptores CB1 se expresan en el área somatodendrítica de ambos tipos de MSN. [2] [6] Una subpoblación de MSN contiene receptores de tipo D1 y D2, y aproximadamente el 40 % de los MSN del cuerpo estriado expresan ARNm de DRD1 y DRD2 . [1] [2] [3] En el núcleo accumbens (NAcc), estos MSN de tipo mixto que contienen receptores tanto de tipo D1 como de tipo D2 están contenidos principalmente en la capa de NAcc . [1]
Los MSN estriatales dorsales desempeñan un papel clave en el inicio y control de los movimientos del cuerpo, las extremidades y los ojos. Los MSN estriatales ventrales desempeñan un papel clave en la motivación, la recompensa, el refuerzo y la aversión. Los subtipos de neuronas espinosas medias dorsal y ventral (es decir, tipo D1 directo y tipo D2 indirecto) son fenotipos idénticos , pero sus conexiones de salida difieren. [1] [2]
Las neuronas espinosas medianas son neuronas de tamaño mediano (~15 micrones de diámetro, ~12 a 13 micrones en el ratón) con árboles dendríticos grandes y extensos (~500 micrones de diámetro). [8] Las MSN de la vía estriatal directa (dMSN) se proyectan directamente al globo pálido interno (GPi) y la sustancia negra pars reticulata (SNpr), mientras que las MSN de la vía estriatal indirecta (iMSN) finalmente se proyectan a estas dos estructuras a través de una conexión intermedia con el globo pálido. pálido externo (GPe) y ventral (VP). [1] GPe y VP envían una proyección GABAérgica al núcleo subtalámico , que luego envía proyecciones glutamatérgicas a GPi y SNpr. [1] Tanto GPi como SNpr envían proyecciones inhibidoras a los núcleos dentro del tálamo . [1]
Las MSN son neuronas GABAérgicas inhibidoras , pero el efecto de las MSN directas (dMSN) y las indirectas (iMSN) sobre sus estructuras de salida finales difiere: las dMSN excitan, mientras que las iMSN inhiben, sus estructuras de salida de los ganglios basales (p. ej., el tálamo ). [1] Dentro de los ganglios basales, hay varios circuitos complejos de bucles neuronales, todos los cuales incluyen neuronas espinosas medianas.
Las entradas corticales, talámicas y del tronco encefálico que llegan a las neuronas espinosas medias muestran una gran divergencia en el sentido de que cada axón entrante forma contactos con muchas neuronas espinosas y cada neurona espinosa recibe una gran cantidad de entradas de diferentes axones entrantes. Dado que estas entradas son glutamatérgicas, exhiben una influencia excitadora sobre las neuronas espinosas del medio inhibidor.
También hay interneuronas en el cuerpo estriado que regulan la excitabilidad de las neuronas espinosas medias. Las conexiones sinápticas entre una interneurona GABAérgica particular , la interneurona que expresa parvalbúmina que aumenta rápidamente y las neuronas espinosas están cerca del soma o cuerpo celular de las neuronas espinosas. [9] Recuerde que los potenciales postsinápticos excitadores causados por entradas glutamatérgicas en las dendritas de las neuronas espinosas solo causan un potencial de acción cuando la onda de despolarización es lo suficientemente fuerte al ingresar al soma celular. Dado que la influencia de las interneuronas de rápido aumento se encuentra tan cerca de esta puerta crítica entre las dendritas y el soma, pueden regular fácilmente la generación de un potencial de acción. Además, otros tipos de interneuronas GABAérgicas establecen conexiones con las neuronas espinosas. Estos incluyen interneuronas que expresan tirosina hidroxilasa [10] [11] y neuropéptido Y. [12] [13]
La vía directa dentro de los ganglios basales recibe información excitadora de la corteza, el tálamo y otras regiones del cerebro. En la vía directa, las neuronas espinosas medianas se proyectan a la división interna del globo pálido (GPi) o la sustancia negra pars reticula (SNpr o SNr). Estos núcleos se proyectan a la capa profunda del colículo superior y controlan los movimientos oculares rápidos (sacádicas), [14] y también se proyectan al tálamo ventral, que a su vez se proyecta a las neuronas motoras superiores en la corteza motora primaria (circunvolución precentral). [15] Las salidas de SNr y GPi son núcleos inhibidores tónicamente activos y, por lo tanto, inhiben constantemente el tálamo (y, por lo tanto, la corteza motora). Sin embargo, la actividad transitoria en las neuronas espinosas medias de la vía directa (inhibitoria) en última instancia desinhibe las proyecciones del tálamo a la corteza motora y permite el movimiento. [dieciséis]
La vía indirecta también recibe información excitadora de varias regiones del cerebro. Las neuronas espinosas medias de la vía indirecta se proyectan hacia el segmento externo del globo pálido (GPe). Al igual que el GPi, el GPe es un núcleo inhibidor tónicamente activo. El GPe se proyecta al núcleo subtalámico excitador (STN), que a su vez se proyecta al GPi y SNr. [15] Cuando la vía indirecta no está activada, la GPe suprime la actividad en el STN, lo que se traduce en una disminución de la actividad de SNr/GPi aguas abajo y, por lo tanto, en un aumento de la actividad de las neuronas talámicas y de la corteza motora. Cuando las neuronas de la vía indirecta se activan, las neuronas GPe se inhiben, lo que desinhibe el STN. Luego, el STN excita las neuronas SNr/GPi, suprimiendo la actividad del tálamo/corteza motora. [dieciséis]
Los modelos clásicos de función estriatal han postulado que la activación de la vía directa conduce al movimiento, mientras que la activación de la vía indirecta conduce a la terminación del movimiento. [17] [18] Este modelo está respaldado por experimentos que demuestran que la estimulación optogenética de las neuronas espinosas medias de la vía directa aumenta la locomoción, mientras que la estimulación de las neuronas espinosas medias de la vía indirecta inhibe la locomoción. [19] El equilibrio entre la actividad directa/indirecta en el movimiento está respaldado por evidencia de trastornos neurodegenerativos , incluida la enfermedad de Parkinson (EP), que se caracteriza por la pérdida de neuronas de dopamina que se proyectan al cuerpo estriado, hipoactividad en las neuronas de la vía directa e hiperactividad en las neuronas de la vía indirecta. , junto con disfunción motora. [20] Esto da como resultado la pérdida de la selección de acción normal, ya que la pérdida de dopamina impulsa la actividad en la vía indirecta, inhibiendo globalmente todos los paradigmas motores. Esto puede explicar la alteración del inicio de la acción, la ralentización de las acciones ( bradicinesia ) y la alteración de la iniciación motora voluntaria en pacientes con Parkinson. Por otro lado, la enfermedad de Huntington , que se caracteriza por la degradación preferencial de las neuronas espinosas medias de la vía indirecta, produce movimientos no deseados ( corea ) que pueden resultar de una inhibición deficiente del movimiento y de una actividad predominante de la vía directa. [21] Una hipótesis alternativa relacionada es que el cuerpo estriado controla el inicio de la acción y la selección a través de una arquitectura 'centro-entorno', donde la activación de un subconjunto de neuronas de vía directa inicia movimientos mientras que los patrones motores estrechamente relacionados representados por las neuronas circundantes son inhibidos por la inhibición lateral. a través de neuronas de vía indirecta. [22] Esta hipótesis específica está respaldada por trabajos recientes de imágenes de calcio que muestran que las neuronas espinosas medias de las vías directa e indirecta que codifican acciones específicas están ubicadas en conjuntos organizados espacialmente. [23]
A pesar de la abundancia de evidencia para el modelo de inicio/terminación, evidencia reciente que utilizó ratones transgénicos que expresan indicadores de calcio en la vía directa o indirecta demostró que ambas vías están activas en el inicio de la acción, pero ninguna está activa durante la inactividad, [24] un hallazgo que se ha replicado utilizando imágenes simultáneas de calcio de dos canales. [25] Esto ha llevado a una especie de cambio de paradigma en los modelos de funcionamiento del cuerpo estriado, de modo que los modelos más nuevos postulan que la vía directa facilita los movimientos deseados, mientras que la vía indirecta inhibe simultáneamente los movimientos no deseados. [26] [27] De hecho, técnicas y análisis más sofisticados, como la optogenética dependiente del estado, han revelado que ambas vías están muy involucradas en la ejecución de la secuencia de acción, [28] y que específicamente, ambas vías estriatales están involucradas en la ejecución a nivel de elemento. control de acciones. [29] Sin embargo, las neuronas espinosas medias de la vía directa señalan principalmente el inicio/terminación de la secuencia y las neuronas espinosas medias de la vía indirecta pueden indicar el cambio entre subsecuencias de una secuencia de acción determinada. [30] Otra evidencia sugiere que las vías directa e indirecta influyen de manera opuesta en la terminación del movimiento; específicamente, el momento relativo de su actividad determina si una acción terminará. [31]
Experimentos recientes han establecido que las vías directas e indirectas del cuerpo estriado dorsal no participan únicamente en el movimiento. Los experimentos iniciales en un paradigma de autoestimulación intracraneal sugirieron roles opuestos en el refuerzo de las dos vías; específicamente, se encontró que la estimulación de las neuronas espinosas medias de la vía directa era reforzante, mientras que la estimulación de las neuronas espinosas medias de la vía indirecta era aversiva. [32] Sin embargo, un estudio posterior (que utilizó parámetros de estimulación más fisiológicamente relevantes) encontró que la estimulación de la vía directa e indirecta era reforzante, pero que la estimulación de la vía específica resultó en el desarrollo de diferentes estrategias de acción. [33] Independientemente, estos estudios sugieren un papel crítico para el refuerzo en el cuerpo estriado dorsal, a diferencia de que el cuerpo estriado solo cumple un papel en el control del movimiento.
La vía directa del cuerpo estriado ventral dentro de los ganglios basales media el aprendizaje basado en recompensa y la prominencia del incentivo apetitivo , que se asigna a estímulos gratificantes . [34]
La vía indirecta del cuerpo estriado ventral dentro de los ganglios basales media el aprendizaje basado en la aversión y la prominencia motivacional aversiva, que se asigna a los estímulos aversivos . [34]
Lista de distintos tipos de células en el cuerpo humano adulto
[El cuerpo estriado] recibe aportes dopaminérgicos del área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra (SNr) y aportes glutamatérgicos de varias áreas, incluida la corteza, el hipocampo, la amígdala y el tálamo (Swanson, 1982; Phillipson y Griffiths , 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). Estas entradas glutamatérgicas hacen contacto en las cabezas de las espinas dendríticas de las neuronas de proyección espinosa media (MSN) GABAérgicas del estriado, mientras que las entradas dopaminérgicas hacen sinapsis en el cuello de la columna, lo que permite una interacción importante y compleja entre estas dos entradas en la modulación de la actividad de MSN. También cabe señalar que existe una pequeña población de neuronas en la NAc que coexpresan los receptores D1 y D2, aunque esto se limita en gran medida a la capa de NAc (Bertran-Gonzalez et al., 2008). ... Las neuronas en las subdivisiones del núcleo de NAc y de la capa de NAc también difieren funcionalmente. El núcleo de NAc participa en el procesamiento de estímulos condicionados, mientras que la capa de NAc es más importante en el procesamiento de estímulos incondicionados; Clásicamente, se cree que estas dos poblaciones de MSN estriatales tienen efectos opuestos sobre la producción de los ganglios basales. La activación de los dMSN provoca una excitación neta del tálamo que da como resultado un circuito de retroalimentación cortical positiva; actuando así como una señal de "adelante" para iniciar el comportamiento. Sin embargo, la activación de los iMSN causa una inhibición neta de la actividad talámica, lo que resulta en un circuito de retroalimentación cortical negativa y, por lo tanto, sirve como un "freno" para inhibir el comportamiento... también hay cada vez más evidencia de que los iMSN desempeñan un papel en la motivación y la adicción ( Lobo y Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). Por ejemplo, la activación optogenética de los iMSN de núcleo y cubierta de NAc suprimió el desarrollo de un CPP de cocaína, mientras que la ablación selectiva de los iMSN de núcleo y cubierta de NAc... mejoró el desarrollo y la persistencia de un CPP de anfetamina (Durieux et al., 2009; Lobo et otros, 2010). Estos hallazgos sugieren que los iMSN pueden modular bidireccionalmente la recompensa de las drogas. ... En conjunto, estos datos sugieren que los iMSN normalmente actúan para restringir el comportamiento de consumo de drogas y el reclutamiento de estas neuronas puede, de hecho, proteger contra el desarrollo del uso compulsivo de drogas.
Se pueden diferenciar dos clases de MSN, que se distribuyen homogéneamente en el cuerpo estriado, por su conectividad de salida y su expresión de receptores y neuropéptidos de dopamina y adenosina. En el cuerpo estriado dorsal (representado principalmente por el núcleo caudado-putamen), los MSN encefalinérgicos conectan el cuerpo estriado con el globo pálido (globus pálido lateral) y expresan el péptido encefalina y una alta densidad de receptores de dopamina D2 y adenosina A2A (también expresan adenosina receptores A1), mientras que los MSN dinorfinérgicos conectan el cuerpo estriado con la sustancia negra (pars compacta y reticulata) y el núcleo entopeduncular (globus pallidus medial) y expresan los péptidos dinorfina y sustancia P y dopamina D1 y adenosina A1 pero no los receptores A2A (Ferréet al. ., 1997; Gerfen, 2004; Quiroz et al., 2009). Estos dos fenotipos diferentes de MSN también están presentes en el cuerpo estriado ventral (representado principalmente por el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio). Sin embargo, aunque son fenotípicamente iguales a sus homólogos dorsales, tienen algunas diferencias en términos de conectividad. Primero, no solo los MSN encefalinérgicos sino también dinorfinérgicos se proyectan a la contraparte ventral del globo pálido lateral, el globo pálido ventral, que, de hecho, tiene características de los globos pálidos lateral y medial en su conectividad aferente y eferente. Además del pálido ventral, el globo pálido medial y la sustancia negra-VTA, el cuerpo estriado ventral envía proyecciones a la amígdala extendida, el hipotálamo lateral y el núcleo tegmental pedunculopontino. Finalmente, a diferencia del cuerpo estriado dorsal, la sustancia negra pars reticulata no es un área objetivo principal para el cuerpo estriado ventral, que dirige preferentemente su producción del mesencéfalo a la sustancia negra pars compacta y al VTA (Heimer et al., 1995; Robertson y Jian, 1995; Ferré, 1997). También es importante mencionar que un pequeño porcentaje de MSN tiene un fenotipo mixto y expresa receptores tanto D1 como D2 (Surmeier et al., 1996). ... Los receptores A2A se localizan predominantemente postsinápticamente en la columna dendrítica de las MSN encefalinérgicas pero no dinorfinérgicas, co-localizados con los receptores D2 ... Presinápticamente, los receptores CB1 se localizan en las terminales GABAérgicas de las interneuronas o colaterales de las MSN, y también en las terminales glutamatérgicas pero no en terminales dopaminérgicos... Postsinápticamente, los receptores CB1 se localizan en el área somatodendrítica del MSN (Rodríguez et al., 2001; Pickel et al., 2004; 2006; Köfalvi et al., 2005) y tanto los MSN encefalinérgicos como los dinorfinérgicos expresan Receptores CB1 (Martín et al., 2008).
La dopamina desempeña un papel fundamental en la regulación de las funciones psicomotoras en el cerebro (Bromberg-Martin et al., 2010; Cools, 2011; Gerfen y Surmeier, 2011).
Los receptores de dopamina son una superfamilia de receptores acoplados a proteína G heptahelicoidales y se agrupan en dos categorías, receptores tipo D1 (D1, D5) y tipo D2 (D2, D3, D4), según sus propiedades funcionales para estimular la adenilil ciclasa. (AC) a través de Gs/olf y para inhibir AC a través de Gi/o, respectivamente... Se ha demostrado que los receptores D1 forman el heterooligómero con los receptores D2, y que el heterooligómero del receptor D1-D2 se acopla preferentemente a Gq /Señalización PLC (Rashid et al., 2007a,b).
La expresión de los receptores de dopamina D1 y D2 se segrega en gran medida en las neuronas de las vías directa e indirecta en el cuerpo estriado dorsal, respectivamente (Gerfen et al., 1990; Hersch et al., 1995; Heiman et al., 2008).
Sin embargo, se sabe que una cierta proporción de neuronas espinosas medianas expresan receptores tanto D1 como D2 (Hersch et al., 1995).
El análisis de la expresión génica utilizando la técnica de RT-PCR unicelular estimó que el 40% de las neuronas espinosas medianas expresan ARNm del receptor D1 y D2 (Surmeier et al., 1996).
Los aumentos inducidos por la cafeína en la disponibilidad de D2R en el cuerpo estriado ventral se asociaron con aumentos en el estado de alerta inducidos por la cafeína (Volkow et al., 2015).
... Fig. 2. Mapas cerebrales que muestran diferencias significativas en la disponibilidad de D2R/D3R (potencial de unión no desplazable o BPND), entre placebo y cafeína.
En particular en el cuerpo estriado, la liberación de DA influye rápidamente en la transmisión sináptica modulando los receptores AMPA y NMDA.
Evidencia reciente indica que la inactivación de los receptores D2, en la vía estriatopalida indirecta en roedores, es necesaria tanto para la adquisición como para la expresión del comportamiento aversivo, y la activación del receptor D1 de la vía directa controla el aprendizaje basado en recompensa (Hikida et al., 2010; Hikida et al., 2013).
Parece que podemos concluir que las vías directas e indirectas de la NAc, a través de los receptores D1 y D2, cumplen funciones distintas de anticipación y valoración en la capa y el núcleo de la NAc, lo que es consistente con las observaciones sobre la segregación espacial y la diversidad de respuestas de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. para condiciones gratificantes y aversivas, algunas codifican el valor motivacional, otras la prominencia motivacional, cada una conectada con distintas redes cerebrales y con distintas funciones en el control motivacional (Bromberg-Martin et al., 2010; Cohen et al., 2012; Lammel et al., 2013).
... Por lo tanto, los resultados anteriores, junto con las observaciones actuales, implican que la respuesta NAc pshell refleja una predicción/anticipación o señal de prominencia, y la respuesta NAc pcore es una respuesta de valoración (señal predictiva de recompensa) que señala el valor de refuerzo negativo. del cese del dolor (es decir, analgesia anticipada).