Tuvo una extensa vida operacional y sobrevivió a sus catorce misiones en el Frente del Pacífico durante la Segunda Guerra Mundial.La idea predominante del diseño apuntaba a una futura guerra con Japón.En cuanto a su planta motriz, se diseñaron inicialmente con los motores diésel diseñados por MAN, más grandes y potentes que los motores Busch-Sulzer que propulsaban submarinos anteriores a 1925; sin embargo, en la entrada a la Segunda Guerra Mundial se les tuvo que recambiar la planta motriz a toda la clase por motores diésel General Motors Winton, modelo 16-278A de 16 cilindros mixtos y una planta motriz eléctrica Westinghouse como alternativa.[3] La entrada en guerra con el Japón sorprendió al USS Nautilus en estas actualizaciones.El Nautilus se retiró del escenario habiendo utilizado todos los torpedos disponibles.El 28 de junio y aun en el mismo sector avistó al portahidroaviones Chiyoda escoltado por el destructor Ukeshima .EL Nautilos lanzó tres torpedos en abanico, pero estos fueron detectados por los vigías nipones y fueron peinados, el Ukeshima viró y sometió al Nautilus a un acoso con barridos de cargas de profundidad que causaron graves daños al submarino por lo que se vio obligado a regresar a Pearl Harbor.Su comandante, Brockmann fue galardonado y recomendado para la Cruz de la Armada por su notable arrojo frente al enemigo.El 26 de agosto asumió el mando, el Comandante William Davis Irvin, Jr.El día 24 estando en superficie y con mar gruesa atacó a un patrullero enemigo hundiéndolo al cañón.El día 26 atacó y destruyó en superficie varios Sampanes indistintamente estuvieran armados o no.La escolta lo atacó con una serie de 34 cargas y el Nautilus pudo esquivar el ataque.En el camino fue atacado por un submarino desconocido que le envió un torpedo fallando por poco de dar en su casco.El 26 de agosto, asume el mando, el comandante William Davis Irvin,Jr.Al emerger en la oscuridad, el 19 de noviembre, fue objeto de fuego amigo del destructor USS Ringgold quien lo confundió con un submarino japonés y le acertó un cañonazo en la torre-isla, a pesar de los daños, pudo sumergirse, reparar ductos en fuga y volver a estar operativo desembarcando su contingente en Abemana.Los cañones de seis pulgadas (152 mm) de Nautilus, sin embargo, anotaron 55 impactos, y su informe dice: "Es dudoso que cualquier equipo o parte en Darter tenga algún valor útil para Japón, excepto como chatarra.
El destructor japonés clase Shiratsuyu,
Yamakaze
hundiendose a la vista del periscopio del USS
Nautilus
, el 25 de junio de 1942.
Dos marines a bordo del
Nautilus
exhiben armamento japonés capturado en la isla Makin.
Un transporte japonés, probablemente el
Kenun Maru
, hundido por el USS
Nautilus
por ataque con torpedos. (24-10-1942)
El
Tosei Maru
señalado como blanco en elperiscopio de ataque del Nautilus. (1-10-1942)
Un carguero japonés cañoneado en superficie por el USS Nautilus (circa. 1942)