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El canal de sodio, dependiente de voltaje, tipo XI, subunidad alfa, también conocido como SCN11A o Na v 1.9 es una proteína del canal de iones de sodio dependiente de voltaje que está codificada por el gen SCN11A en el cromosoma 3 en humanos. [5] [6] Al igual que Na v 1.7 y Na v 1.8 , Na v 1.9 desempeña un papel en la percepción del dolor. Este canal se expresa en gran medida en los nociceptores de diámetro pequeño de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y del ganglio trigémino , [5] [7] pero también se encuentra en las neuronas mientéricas intrínsecas . [8]

Función

Los canales de sodio dependientes de voltaje son complejos proteicos de membrana que desempeñan un papel fundamental en la fase ascendente del potencial de acción en la mayoría de las células excitables. Las subunidades alfa, como SCN11A, median la activación y conductancia dependientes de voltaje, mientras que las subunidades beta auxiliares regulan las propiedades cinéticas del canal y facilitan la localización del complejo en la membrana. Los patrones de expresión aberrantes o las mutaciones de las subunidades alfa subyacen a una serie de trastornos. Cada subunidad alfa consta de 4 dominios conectados por 3 bucles intracelulares; cada dominio consta de 6 segmentos transmembrana y enlaces intra y extracelulares. [9] El cuarto segmento transmembrana de cada dominio es la región de detección de voltaje del canal. Después de la despolarización de la célula, los canales de sodio dependientes de voltaje se inactivan a través de un cambio en la conformación en el que los cuartos segmentos en cada dominio se mueven hacia la región del poro en respuesta al voltaje altamente positivo expresado en el pico del potencial de acción . Esto bloquea eficazmente el poro de Na + y evita una mayor entrada de Na + , lo que evita una mayor despolarización. De manera similar, cuando la célula alcanza su voltaje mínimo (el más negativo) durante la hiperpolarización , los 4.º segmentos responden moviéndose hacia afuera, lo que vuelve a abrir el poro y permite que el Na + fluya hacia la célula. [10]

Se sabe que Na v 1.9 desempeña un papel en la nocicepción , habiéndose vinculado a la percepción del dolor inflamatorio, neuropático [7] y relacionado con el frío. [ 11 ] Lo hace principalmente a través de su capacidad para reducir el potencial umbral de la neurona, lo que permite un aumento en la activación del potencial de acción que conduce a la hiperexcitabilidad de la neurona y al aumento de la percepción del dolor. Debido a este papel en la alteración del potencial umbral, Na v 1.9 se considera un canal umbral. [12] [13] Aunque la mayoría de los canales de sodio están bloqueados por la tetrodotoxina , Na v 1.9 es resistente a la tetrodotoxina debido a la presencia de serina en un conector extracelular que desempeña un papel en la selectividad del poro para Na + [ 7] Esta propiedad se encuentra en canales similares, a saber, Na v 1.8 [ 10] y se ha asociado con una cinética de canal más lenta que los canales de sodio sensibles a la tetrodotoxina. [14] En Na v 1.9, esto se asocia principalmente con la velocidad más lenta a la que ocurre la inactivación del canal. [7]

Modelos animales del dolor

Se ha demostrado que tanto Na v 1.8 como Na v 1.9 desempeñan un papel en el dolor asociado al cáncer de huesos utilizando un modelo de cáncer de huesos en ratas. Se ha demostrado que el ganglio de la raíz dorsal de la zona lumbar 4-5 de ratas con cáncer de huesos presenta una regulación positiva de la expresión del ARNm de Na v 1.8 y Na v 1.9 , así como un aumento en el número total de estas subunidades alfa. Estos resultados sugieren que los canales de sodio dependientes del voltaje resistentes a la tetrodotoxina están involucrados en el desarrollo y mantenimiento del dolor por cáncer de huesos. [15]

El papel de Na v 1.9 en el dolor articular inflamatorio crónico se ha demostrado en modelos de ratas con dolor inflamatorio crónico de rodilla. Se encontró que la expresión de Na v 1.9 en las neuronas aferentes del ganglio de la raíz dorsal estaba elevada hasta cuatro semanas después del inicio del dolor inflamatorio. Estos resultados indicaron que esta subunidad alfa desempeña algún papel en el mantenimiento del dolor inflamatorio crónico. [16]

Importancia clínica

Mutaciones con ganancia de función

Actualmente se conocen muchas mutaciones de ganancia de función en el gen humano SCN11A que están asociadas con varias anomalías del dolor. La mayoría de estas mutaciones provocan la experiencia de dolor episódico, principalmente en las articulaciones de las extremidades. En algunos de estos mutantes, los síntomas de dolor comenzaron en la primera infancia y disminuyeron un poco con la edad, [17] [18] [19] pero algunos de los mutantes fueron asintomáticos hasta más tarde en la edad adulta. [20] [21] Muchas de estas afecciones también están acompañadas de trastornos gastrointestinales como estreñimiento y diarrea. [17] [20] Además, una mutación de ganancia de función en SCN11A se ha relacionado con una incapacidad congénita para sentir dolor. [22]

Como diana farmacológica para el alivio del dolor

El papel del Na v 1.9 en el dolor inflamatorio y neuropático lo ha convertido en un objetivo farmacológico potencial para el alivio del dolor. Se cree que un fármaco que se dirija al Na v 1.9 podría utilizarse para disminuir el dolor de forma eficaz y evitar los numerosos efectos secundarios asociados a otros analgésicos de alta potencia . [7] El mentol tópico bloquea los canales Na v 1.8 y Na v 1.9 en el ganglio de la raíz dorsal . El mentol inhibe los potenciales de acción al amortiguar la actividad del canal Na + sin afectar la actividad neuronal normal en el área afectada. [23] El Na v 1.9 también se ha propuesto como objetivo para tratar los efectos secundarios del dolor asociado al frío inducido por el oxaliplatino . [11]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000168356 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000034115 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Dib-Hajj S, Black JA, Cummins TR, Waxman SG (mayo de 2002). "NaN/Nav1.9: un canal de sodio con propiedades únicas". Tendencias en neurociencias . 25 (5): 253–9. doi :10.1016/S0166-2236(02)02150-1. PMID  11972962. S2CID  31355847.
  6. ^ Dib-Hajj SD, Tyrrell L, Waxman SG (2002). "Estructura del gen del canal de sodio SCN11A: evidencia del modelo de conversión de intrón a exón e implicaciones para la evolución genética". Neurobiología molecular . 26 (2–3): 235–50. doi :10.1385/MN:26:2-3:235. PMID  12428758. S2CID  25472814.
  7. ^ abcde Dib-Hajj SD, Black JA, Waxman SG (septiembre de 2015). "NaV1.9: un canal de sodio vinculado al dolor humano". Nature Reviews. Neuroscience . 16 (9): 511–9. doi :10.1038/nrn3977. PMID  26243570. S2CID  21443820.
  8. ^ Rugiero F, Mistry M, Sage D, Black JA, Waxman SG, Crest M, Clerc N, Delmas P, Gola M (abril de 2003). "Expresión selectiva de una corriente de Na+ persistente resistente a la tetrodotoxina y de la subunidad NaV1.9 en neuronas sensoriales mientéricas". The Journal of Neuroscience . 23 (7): 2715–25. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-07-02715.2003 . PMC 6742082 . PMID  12684457. 
  9. ^ "Gen Entrez: Canal de sodio, dependiente de voltaje, tipo XI, subunidad alfa".
  10. ^ ab Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVIII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de calcio dependientes de voltaje". Pharmacological Reviews . 57 (4): 411–25. doi :10.1124/pr.57.4.5. PMID  16382099. S2CID  10386627.
  11. ^ ab Lolignier S, Bonnet C, Gaudioso C, Noël J, Ruel J, Amsalem M, Ferrier J, Rodat-Despoix L, Bouvier V, Aissouni Y, Prival L, Chapuy E, Padilla F, Eschalier A, Delmas P, Busserolles J (mayo de 2015). "El canal Nav1.9 es un determinante clave de la sensación de dolor por frío y la alodinia por frío". Informes celulares . 11 (7): 1067–78. doi : 10.1016/j.celrep.2015.04.027 . PMID  25959819.
  12. ^ Baker MD, Chandra SY, Ding Y, Waxman SG, Wood JN (abril de 2003). "La corriente de Na+ resistente a la tetrodotoxina inducida por GTP regula la excitabilidad en neuronas sensoriales de diámetro pequeño de ratones y ratas". The Journal of Physiology . 548 (Pt 2): 373–82. doi :10.1111/j.1469-7793.2003.00373.x. PMC 2342858 . PMID  12651922. 
  13. ^ Herzog RI, Cummins TR, Waxman SG (septiembre de 2001). "La corriente de Na+ persistente resistente a TTX afecta el potencial de reposo y la respuesta a la despolarización en neuronas sensoriales espinales simuladas". Journal of Neurophysiology . 86 (3): 1351–64. doi :10.1152/jn.2001.86.3.1351. PMID  11535682. S2CID  8541202.
  14. ^ Yoshida S (junio de 1994). "Canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina". Neurobiología celular y molecular . 14 (3): 227–44. doi :10.1007/bf02088322. PMID  7712513. S2CID  23386341.
  15. ^ Qiu F, Jiang Y, Zhang H, Liu Y, Mi W (marzo de 2012). "Aumento de la expresión de los canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina Nav1.8 y Nav1.9 en los ganglios de la raíz dorsal en un modelo de rata de dolor por cáncer óseo". Neuroscience Letters . 512 (2): 61–6. doi :10.1016/j.neulet.2012.01.069. PMID  22342308. S2CID  23296316.
  16. ^ Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, Reeve AJ, Chessell IP, McQueen DS (julio de 2008). "Cambios en la expresión de NaV1.7, NaV1.8 y NaV1.9 en una población distinta de ganglios de la raíz dorsal que inervan la articulación de la rodilla de la rata en un modelo de dolor articular inflamatorio crónico". Revista Europea del Dolor . 12 (5): 564–72. doi :10.1016/j.ejpain.2007.09.001. PMID  17950013. S2CID  24952010.
  17. ^ ab Han C, Yang Y, Te Morsche RH, Drenth JP, Politei JM, Waxman SG, Dib-Hajj SD (marzo de 2017). "Mutación familiar con ganancia de función en Nav1.9 en una canalopatía dolorosa". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 88 (3): 233–240. doi :10.1136/jnnp-2016-313804. PMID  27503742. S2CID  23143509.
  18. ^ Zhang XY, Wen J, Yang W, Wang C, Gao L, Zheng LH, Wang T, Ran K, Li Y, Li X, Xu M, Luo J, Feng S, Ma X, Ma H, Chai Z, Zhou Z, Yao J, Zhang X, Liu JY (noviembre de 2013). "Las mutaciones de ganancia de función en SCN11A causan dolor episódico familiar". American Journal of Human Genetics . 93 (5): 957–66. doi :10.1016/j.ajhg.2013.09.016. PMC 3824123 . PMID  24207120. 
  19. ^ Leipold E, Hanson-Kahn A, Frick M, Gong P, Bernstein JA, Voigt M, Katona I, Oliver Goral R, Altmüller J, Nürnberg P, Weis J, Hübner CA, Heinemann SH, Kurth I (diciembre de 2015). "Dolor agravado por el frío en humanos causado por un mutante hiperactivo del canal NaV1.9". Nature Communications . 6 : 10049. Bibcode :2015NatCo...610049L. doi :10.1038/ncomms10049. PMC 4686659 . PMID  26645915. 
  20. ^ ab Huang J, Han C, Estacion M, Vasylyev D, Hoeijmakers JG, Gerrits MM, Tyrrell L, Lauria G, Faber CG, Dib-Hajj SD, Merkies IS, Waxman SG (junio de 2014). "Mutaciones de ganancia de función en el canal de sodio Na(v)1.9 en la neuropatía dolorosa". Brain . 137 (Pt 6): 1627–42. doi : 10.1093/brain/awu079 . PMID  24776970.
  21. ^ Han C, Yang Y, de Greef BT, Hoeijmakers JG, Gerrits MM, Verhamme C, Qu J, Lauria G, Merkies IS, Faber CG, Dib-Hajj SD, Waxman SG (junio de 2015). "El enlazador S4-S5 del dominio II en Nav1.9: una mutación sin sentido mejora la activación, altera la inactivación rápida y produce neuropatía dolorosa humana". Medicina neuromolecular . 17 (2): 158–69. doi :10.1007/s12017-015-8347-9. PMID  25791876. S2CID  2018253.
  22. ^ Leipold E, Liebmann L, Korenke GC, Heinrich T, Giesselmann S, Baets J, Ebbinghaus M, Goral RO, Stödberg T, Hennings JC, Bergmann M, Altmüller J, Thiele H, Wetzel A, Nürnberg P, Timmerman V, De Jonghe P, Blum R, Schaible HG, Weis J, Heinemann SH, Hübner CA, Kurth I (noviembre de 2013). "Una mutación de novo con ganancia de función en SCN11A provoca la pérdida de la percepción del dolor". Genética de la Naturaleza . 45 (11): 1399–404. doi :10.1038/ng.2767. PMID  24036948. S2CID  6166683.
  23. ^ Gaudioso C, Hao J, Martin-Eauclaire MF, Gabriac M, Delmas P (febrero de 2012). "Alivio del dolor con mentol a través de la inactivación acumulativa de los canales de sodio dependientes del voltaje". Pain . 153 (2): 473–84. doi :10.1016/j.pain.2011.11.014. PMID  22172548. S2CID  3297690.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .