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Navegación1.8

Na v 1.8 es un subtipo de canal iónico de sodio que en humanos está codificado por el gen SCN10A . [5] [6] [7] [8]

Los canales que contienen Na v 1.8 son canales dependientes de voltaje resistentes a la tetrodotoxina (TTX). Na v 1.8 se expresa específicamente en el ganglio de la raíz dorsal (GRD), en neuronas sensoriales amielínicas de pequeño diámetro llamadas fibras C , y participa en la nocicepción . [9] [10] Las fibras C pueden activarse mediante estímulos térmicos o mecánicos nocivos y, por lo tanto, pueden transmitir mensajes de dolor .

La ubicación específica de Na v 1.8 en las neuronas sensoriales del GRD puede convertirlo en un objetivo terapéutico clave para el desarrollo de nuevos analgésicos [11] y el tratamiento del dolor crónico . [12]

Función

Los canales iónicos de sodio dependientes de voltaje (VGSC) son esenciales para producir y propagar potenciales de acción . La tetrodotoxina, una toxina que se encuentra en el pez globo , es capaz de bloquear algunas VGSC y, por tanto, se utiliza para distinguir los diferentes subtipos. Hay tres VGSC resistentes a TTX: Na v 1.5 , Na v 1.8 y Na v 1.9 . Na v 1.8 y Na v 1.9 se expresan en nociceptores (neuronas sensibles a daños). Na v 1.7 , Na v 1.8 y Na v 1.9 se encuentran en el GRD y ayudan a mediar el dolor inflamatorio crónico. [13] Na v 1.8 es una subunidad de canal de tipo α que consta de cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana, de las cuales una es un sensor de voltaje.

La subunidad alfa se muestra con cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana. El N-terminal y el C-terminal son intracelulares. Se muestran los sitios de fosforilación para la proteína quinasa A.
Estructura de Na v 1.8, una subunidad de tipo α con cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana. Cada dominio tiene un sensor de voltaje (púrpura). La 'P' representa los sitios de fosforilación de la proteína quinasa A ; N y C indican los extremos amino y carboxi de la cadena proteica. Esta imagen ha sido adaptada de 'El tráfico de Na v 1.8' [12]

Los métodos de fijación de voltaje han demostrado que Na V 1.8 es único, entre los canales de sodio, al exhibir una inactivación en estado estacionario relativamente despolarizada. Por lo tanto, Na V 1.8 permanece disponible para operar cuando las neuronas se despolarizan a niveles que inactivan otros canales de sodio. Se ha utilizado la abrazadera de voltaje para mostrar cómo los canales de sodio resistentes a TTX dan forma a los potenciales de acción en las células DRG. Na v 1.8 es el que más contribuye a mantener la etapa despolarizante de acción de los potenciales repetitivos de alta frecuencia en las neuronas sensoriales nociceptivas porque se activa rápidamente y permanece activado después de detectar un estímulo nocivo . [14] [15] Por lo tanto, Na v 1.8 contribuye a la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor) y alodinia (dolor por estímulos que normalmente no lo causan), que son elementos del dolor crónico. [16] Los estudios con ratones knockout Na v 1.8 han demostrado que el canal está asociado con dolor inflamatorio y neuropático. [9] [17] [18] Además, Na v 1.8 desempeña un papel crucial en el dolor por frío. [19] Reducir la temperatura de 30 °C a 10 °C ralentiza la activación de los VGSC y, por lo tanto, disminuye la corriente. Sin embargo, Na v 1.8 es resistente al frío y puede generar potenciales de acción en el frío para transportar información desde los nociceptores al sistema nervioso central (SNC). Además, los ratones con Na v 1.8 nulo no lograron producir potenciales de acción, lo que indica que Na v 1.8 es esencial para la percepción del dolor en temperaturas frías. [19]

Aunque los primeros estudios sobre la biofísica de los canales de Na V 1.8 se llevaron a cabo en canales de roedores, estudios más recientes han examinado las propiedades de los canales de Na V 1.8 humanos. En particular, los canales de Na V 1.8 humanos exhiben una dependencia del voltaje de inactivación que está incluso más despolarizada que la de los roedores, y también exhibe una corriente persistente mayor. [20] Por lo tanto, la influencia de los canales de Na V 1.8 humanos en la activación de las neuronas sensoriales puede ser incluso mayor que la de los canales de Na V 1.8 de roedores.

Se ha descubierto que las mutaciones de ganancia de función de Na V 1.8, identificadas en pacientes con neuropatías periféricas dolorosas, hacen que las neuronas DRG sean hiperexcitables y, por lo tanto, son causas de dolor. [21] [22] Aunque Na V 1.8 normalmente no se expresa dentro del cerebelo, su expresión está regulada positivamente en las células de Purkinje del cerebelo en modelos animales de EM (esclerosis múltiple) y en EM humana. [23] La presencia de canales Na V 1.8 dentro de estas neuronas cerebelosas, donde normalmente no están presentes, aumenta su excitabilidad y altera su patrón de activación in vitro, [24] y en roedores con encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo de EM. [25] A nivel de comportamiento, se ha demostrado que la expresión ectópica de Na V 1.8 dentro de las neuronas cerebelosas de Purkinje afecta el rendimiento motor en un modelo transgénico. [26]

Significación clínica

Vías de señalización del dolor

Los nociceptores se diferencian de otras neuronas sensoriales en que tienen un umbral de activación bajo y, en consecuencia, aumentan su respuesta a estímulos constantes. Por lo tanto, los nociceptores son fácilmente sensibilizados por agentes como la bradicinina y el factor de crecimiento nervioso , que se liberan en el lugar de la lesión tisular y, en última instancia, provocan cambios en la conductancia del canal iónico. Se ha demostrado que las VGSC aumentan su densidad después de una lesión nerviosa. [27] Por lo tanto, las VGSC pueden ser moduladas por muchos agentes hiperalgésicos diferentes que se liberan después de una lesión nerviosa. Otros ejemplos incluyen la prostaglandina E 2 (PGE 2 ), la serotonina y la adenosina , que actúan para aumentar la corriente a través de Na v 1.8. [28]

Las prostaglandinas como la PGE 2 pueden sensibilizar los nociceptores a estímulos térmicos, químicos y mecánicos y aumentar la excitabilidad de las neuronas sensoriales DRG. Esto ocurre porque la PGE 2 modula el tráfico de Na v 1.8 uniéndose al receptor EP2 acoplado a proteína G , que a su vez activa la proteína quinasa A. [29] [30] La proteína quinasa A fosforila Na v 1.8 en sitios intracelulares, lo que resulta en un aumento de las corrientes de iones de sodio. La evidencia de un vínculo entre PGE 2 y la hiperalgesia proviene de una eliminación de desoxinucleótidos antisentido de Na v 1.8 en el GRD de ratas. [31] Otro modulador de Na v 1.8 es la isoforma ε de PKC . Esta isoforma es activada por el mediador inflamatorio bradiquinina y fosforila Na v 1.8, provocando un aumento de la corriente de sodio en las neuronas sensoriales, lo que favorece la hiperalgesia mecánica. [32]

síndrome de brugada

Las mutaciones en SCN10A están asociadas con el síndrome de Brugada . [33] [34] [35]

Tráfico de membranas

Los niveles del factor de crecimiento nervioso en los tejidos inflamados o lesionados aumentan creando una mayor sensibilidad al dolor (hiperalgesia). [36] Los niveles elevados de factor de crecimiento nervioso y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) provocan la regulación positiva de Na v 1.8 en las neuronas sensoriales a través de la proteína accesoria p11 (cadena ligera de anexina II). Se ha demostrado utilizando el método de detección de dos híbridos de levadura que p11 se une a un fragmento de 28 aminoácidos en el extremo N de Na v 1.8 y promueve su translocación a la membrana plasmática . Esto contribuye a la hiperexcitabilidad de las neuronas sensoriales durante el dolor. [37] Las neuronas sensoriales nociceptivas nulas p11 en ratones, creadas utilizando el sistema de recombinasa CreloxP , muestran una disminución en la expresión de Na v 1.8 en la membrana plasmática. [38] Por lo tanto, interrumpir las interacciones entre p11 y Na v 1.8 puede ser un buen objetivo terapéutico para reducir el dolor.

En las fibras mielinizadas , las VGSC se encuentran en los nódulos de Ranvier ; sin embargo, en las fibras amielínicas no se ha determinado la ubicación exacta de las VGSC. Se ha encontrado Na v 1.8 en fibras amielínicas en grupos asociados con balsas lipídicas a lo largo de fibras DRG tanto in vitro como in vivo . [39] Las balsas de lípidos organizan la membrana celular, que incluye el tráfico y la localización de canales iónicos. La eliminación de las balsas de lípidos en la membrana usando MβCD , que agota el colesterol de la membrana plasmática, conduce a un desplazamiento de Na v 1.8 a una porción de la membrana que no es la balsa, lo que reduce la activación y propagación del potencial de acción. [39]

Neuropatías periféricas dolorosas

Las neuropatías periféricas dolorosas o neuropatías de fibras pequeñas son trastornos de las fibras C nociceptivas amielínicas que causan dolor neuropático; en algunos casos no se conoce la causa. [40] La evaluación genética de pacientes con estas neuropatías idiopáticas ha descubierto mutaciones en el gen SCN9A , que codifica el canal relacionado Na v 1.7. En un estudio, se encontró una mutación de ganancia de función en Na v 1.7 ubicada en las neuronas sensoriales DRG en casi el 30% de los pacientes con neuropatía idiopática de fibras pequeñas. [41] Esta mutación de ganancia de función provoca un aumento de la excitabilidad (hiperexcitabilidad) de las neuronas sensoriales del GRD y, por tanto, un aumento del dolor. Por lo tanto, se ha demostrado que Na v 1.7 está relacionado con el dolor humano; Por el contrario, Na v 1.8 sólo se había asociado con el dolor en estudios con animales hasta hace poco. Se encontró una mutación de ganancia de función en el gen SCN10A que codifica Na v 1.8 en pacientes con neuropatía periférica dolorosa. [21] Un estudio de 104 pacientes con neuropatías periféricas idiopáticas que no tenían la mutación en SCN9A utilizó métodos de pinzamiento de voltaje y pinza de corriente , junto con algoritmos predictivos , y produjo dos mutaciones de ganancia de función en SCN10A en tres pacientes. Ambas mutaciones provocan una mayor excitabilidad en las neuronas sensoriales del GRD y, por tanto, contribuyen al dolor, pero no se comprende el mecanismo por el que lo hacen.

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Otras lecturas

enlaces externos