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Navegación 1.8

Na v 1.8 es un subtipo de canal de iones de sodio que en los humanos está codificado por el gen SCN10A . [5] [6] [7] [8]

Los canales que contienen Na v 1.8 son canales dependientes del voltaje resistentes a la tetrodotoxina (TTX). Na v 1.8 se expresa específicamente en el ganglio de la raíz dorsal (DRG), en neuronas sensoriales amielínicas de diámetro pequeño llamadas fibras C , y está involucrado en la nocicepción . [9] [10] Las fibras C pueden activarse por estímulos térmicos o mecánicos nocivos y, por lo tanto, pueden transmitir mensajes de dolor .

La ubicación específica de Na v 1.8 en las neuronas sensoriales del DRG puede convertirlo en un objetivo terapéutico clave para el desarrollo de nuevos analgésicos [11] y el tratamiento del dolor crónico . [12]

Función

Los canales de iones de sodio dependientes de voltaje (VGSC) son esenciales para producir y propagar potenciales de acción . La tetrodotoxina, una toxina que se encuentra en el pez globo , es capaz de bloquear algunos VGSC y, por lo tanto, se utiliza para distinguir los diferentes subtipos. Hay tres VGSC resistentes a TTX: Na v 1.5 , Na v 1.8 y Na v 1.9 . Na v 1.8 y Na v 1.9 se expresan en nociceptores (neuronas que detectan daños). Na v 1.7 , Na v 1.8 y Na v 1.9 se encuentran en el DRG y ayudan a mediar el dolor inflamatorio crónico. [13] Na v 1.8 es una subunidad del canal de tipo α que consta de cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana, de las cuales una es un sensor de voltaje.

Se muestra la subunidad alfa con cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana. Los extremos N-terminal y C-terminal son intracelulares. Se muestran los sitios de fosforilación de la proteína quinasa A.
Estructura de Na v 1.8, una subunidad de tipo α con cuatro dominios homólogos, cada uno con seis regiones transmembrana. Cada dominio tiene un sensor de voltaje (violeta). La 'P' representa los sitios de fosforilación de la proteína quinasa A ; N y C indican los extremos amino y carboxilo de la cadena proteica. Esta imagen ha sido adaptada de 'The transportation of Na v 1.8' [12]

Los métodos de fijación de voltaje han demostrado que Na V 1.8 es único, entre los canales de sodio, en exhibir inactivación de estado estable relativamente despolarizada. Por lo tanto, Na V 1.8 permanece disponible para operar, cuando las neuronas se despolarizan a niveles que inactivan otros canales de sodio. La fijación de voltaje se ha utilizado para mostrar cómo los potenciales de acción en las células DRG son moldeados por canales de sodio resistentes a TTX. Na v 1.8 contribuye más a sostener la etapa despolarizante de potenciales de alta frecuencia repetitivos de acción en neuronas sensoriales nociceptivas porque se activa rápidamente y permanece activado después de detectar un estímulo nocivo . [14] [15] Por lo tanto, Na v 1.8 contribuye a la hiperalgesia (mayor sensibilidad al dolor) y alodinia (dolor de estímulos que generalmente no lo causan), que son elementos del dolor crónico. [16] Los estudios en ratones knock out de Na v 1.8 han demostrado que el canal está asociado con dolor inflamatorio y neuropático. [9] [17] [18] Además, Na v 1.8 desempeña un papel crucial en el dolor por frío. [19] Reducir la temperatura de 30 °C a 10 °C ralentiza la activación de las VGSC y, por lo tanto, disminuye la corriente. Sin embargo, Na v 1.8 es resistente al frío y es capaz de generar potenciales de acción en el frío para llevar información desde los nociceptores al sistema nervioso central (SNC). Además, los ratones sin Na v 1.8 no produjeron potenciales de acción, lo que indica que Na v 1.8 es esencial para la percepción del dolor en temperaturas frías. [19]

Aunque los primeros estudios sobre la biofísica de los canales de Na V 1.8 se llevaron a cabo en canales de roedores, estudios más recientes han examinado las propiedades de los canales de Na V 1.8 humanos. En particular, los canales de Na V 1.8 humanos muestran una dependencia del voltaje de inactivación que es incluso más despolarizada que la de los roedores, y también muestran una corriente persistente mayor. [20] Por lo tanto, la influencia de los canales de Na V 1.8 humanos en la activación de las neuronas sensoriales puede ser incluso mayor que la de los canales de Na V 1.8 de roedores.

Se ha descubierto que las mutaciones de ganancia de función de Na V 1.8, identificadas en pacientes con neuropatías periféricas dolorosas, hacen que las neuronas DRG sean hiperexcitables y, por lo tanto, son causas de dolor. [21] [22] Aunque Na V 1.8 no se expresa normalmente dentro del cerebelo, su expresión está regulada positivamente en las células de Purkinje cerebelosas en modelos animales de EM (esclerosis múltiple) y en EM humana. [23] La presencia de canales Na V 1.8 dentro de estas neuronas cerebelosas, donde normalmente no está presente, aumenta su excitabilidad y altera su patrón de activación in vitro, [24] y en roedores con encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo de EM. [25] A nivel conductual, se ha demostrado que la expresión ectópica de Na V 1.8 dentro de las neuronas de Purkinje cerebelosas afecta el rendimiento motor en un modelo transgénico. [26]

Importancia clínica

Vías de señalización del dolor

Los nociceptores se diferencian de otras neuronas sensoriales en que tienen un umbral de activación bajo y, en consecuencia, aumentan su respuesta a estímulos constantes. Por lo tanto, los nociceptores se sensibilizan fácilmente con agentes como la bradicinina y el factor de crecimiento nervioso , que se liberan en el sitio de la lesión tisular y, en última instancia, provocan cambios en la conductancia del canal iónico. Se ha demostrado que las VGSC aumentan en densidad después de una lesión nerviosa. [27] Por lo tanto, las VGSC pueden ser moduladas por muchos agentes hiperalgésicos diferentes que se liberan después de una lesión nerviosa. Otros ejemplos incluyen prostaglandina E 2 (PGE 2 ), serotonina y adenosina , que actúan para aumentar la corriente a través de Na v 1.8. [28]

Las prostaglandinas como la PGE 2 pueden sensibilizar los nociceptores a los estímulos térmicos, químicos y mecánicos y aumentar la excitabilidad de las neuronas sensoriales del DRG. Esto ocurre porque la PGE 2 modula el tráfico de Na v 1.8 al unirse al receptor EP2 acoplado a proteína G , que a su vez activa la proteína quinasa A. [ 29] [30] La proteína quinasa A fosforila Na v 1.8 en sitios intracelulares, lo que resulta en un aumento de las corrientes de iones de sodio. La evidencia de un vínculo entre la PGE 2 y la hiperalgesia proviene de una inhibición de desoxinucleótido antisentido de Na v 1.8 en el DRG de ratas. [31] Otro modulador de Na v 1.8 es la isoforma ε de PKC . Esta isoforma es activada por el mediador inflamatorio bradicinina y fosforila Na v 1.8, provocando un aumento de la corriente de sodio en las neuronas sensoriales, lo que promueve la hiperalgesia mecánica. [32]

Síndrome de Brugada

Las mutaciones en SCN10A están asociadas con el síndrome de Brugada . [33] [34] [35]

Tráfico de membranas

Los niveles del factor de crecimiento nervioso en los tejidos inflamados o lesionados aumentan creando una mayor sensibilidad al dolor (hiperalgesia). [36] Los niveles aumentados del factor de crecimiento nervioso y del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) provocan la regulación positiva de Na v 1.8 en las neuronas sensoriales a través de la proteína accesoria p11 (cadena ligera de anexina II). Se ha demostrado utilizando el método de detección de híbridos de levadura-dos que p11 se une a un fragmento de 28 aminoácidos en el extremo N de Na v 1.8 y promueve su translocación a la membrana plasmática . Esto contribuye a la hiperexcitabilidad de las neuronas sensoriales durante el dolor. [37] Las neuronas sensoriales nociceptivas p11-nulas en ratones, creadas utilizando el sistema de recombinasa Cre- loxP , muestran una disminución en la expresión de Na v 1.8 en la membrana plasmática. [38] Por lo tanto, interrumpir las interacciones entre p11 y Na v 1.8 puede ser un buen objetivo terapéutico para reducir el dolor.

En las fibras mielinizadas , las VGSC se encuentran en los nódulos de Ranvier ; sin embargo, en las fibras amielínicas, no se ha determinado la ubicación exacta de las VGSC. Se ha encontrado Na v 1.8 en fibras amielínicas en grupos asociados con balsas lipídicas a lo largo de las fibras DRG tanto in vitro como in vivo . [39] Las balsas lipídicas organizan la membrana celular, que incluye el tráfico y la localización de canales iónicos. La eliminación de balsas lipídicas en la membrana mediante MβCD , que agota el colesterol de la membrana plasmática, conduce a un desplazamiento de Na v 1.8 a una porción de la membrana que no es balsa, lo que provoca una reducción de la activación y propagación del potencial de acción. [39]

Neuropatías periféricas dolorosas

Las neuropatías periféricas dolorosas o neuropatías de fibras pequeñas son trastornos de las fibras C nociceptivas amielínicas que causan dolor neuropático; en algunos casos no hay una causa conocida. [40] El cribado genético de pacientes con estas neuropatías idiopáticas ha descubierto mutaciones en el gen SCN9A , que codifica el canal relacionado Na v 1.7. Una mutación de ganancia de función en Na v 1.7 ubicada en las neuronas sensoriales del DRG se encontró en casi el 30% de los pacientes con neuropatía idiopática de fibras pequeñas en un estudio. [41] Esta mutación de ganancia de función causa un aumento en la excitabilidad (hiperexcitabilidad) de las neuronas sensoriales del DRG y, por lo tanto, un aumento en el dolor. Por lo tanto, se ha demostrado que Na v 1.7 está relacionado con el dolor humano; Na v 1.8, por el contrario, solo se había asociado al dolor en estudios con animales hasta hace poco. Se encontró una mutación de ganancia de función en el gen SCN10A que codifica Na v 1.8 en pacientes con neuropatía periférica dolorosa. [21] Un estudio de 104 pacientes con neuropatías periféricas idiopáticas que no tenían la mutación en SCN9A utilizó métodos de pinza de voltaje y pinza de corriente , junto con algoritmos predictivos , y arrojó dos mutaciones de ganancia de función en SCN10A en tres pacientes. Ambas mutaciones causan un aumento de la excitabilidad en las neuronas sensoriales DRG y, por lo tanto, contribuyen al dolor, pero no se entiende el mecanismo por el cual lo hacen.

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Lectura adicional

Enlaces externos