Proteína no estructural 5B del virus de la hepatitis C
Genoma del VHC
La proteína no estructural 5B ( NS5B ) es una proteína viral que se encuentra en el virus de la hepatitis C (VHC). [1] Es una ARN polimerasa dependiente de ARN , que tiene la función clave de replicar el ARN viral del VHC utilizando la cadena de ARN positiva viral como plantilla para catalizar la polimerización de los trifosfatos de ribonucleósido (rNTP) durante la replicación del ARN . [2] [3] [4] Se han determinado varias estructuras cristalinas de la polimerasa NS5B en varias formas cristalinas basándose en la misma secuencia de consenso BK (HCV-BK, genotipo 1). [5] La estructura se puede representar mediante una forma de mano derecha con dedos, palma y pulgar. El sitio activo rodeado, exclusivo de NS5B, está contenido dentro de la estructura de palma de la proteína. Estudios recientes sobre la estructura de la cepa J4 (HC-J4) del genotipo 1b de la proteína NS5B indican la presencia de un sitio activo donde se produce un posible control de la unión de nucleótidos y el inicio de la síntesis de ARN de novo. De-novo agrega los cebadores necesarios para el inicio de la replicación del ARN. [6]
Medicamentos dirigidos a NS5B
Existen varios medicamentos en el mercado o en diversas etapas de investigación que tienen como objetivo la NS5B como un medio para prevenir una mayor replicación del ARN viral y, de esta manera, tratar o curar el VHC. A menudo se utilizan en combinación con inhibidores de la NS5A . [7]
Sofosbuvir (Sovaldi; Harvoni (combinación con ledipasvir )): análogo de nucleótido, aprobado por la FDA en diciembre de 2013.
Referencias
^ Gehring S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, Wands JR (febrero de 2009). "Generación de respuestas inmunitarias contra el virus de la hepatitis C por células dendríticas que contienen micropartículas recubiertas de proteína NS5". Inmunología clínica y de vacunas . 16 (2): 163–71. doi :10.1128/CVI.00287-08. PMC 2643538 . PMID 19091993.
^ Jin Z, Leveque V, Ma H, Johnson KA, Klumpp K (marzo de 2012). "Ensamblaje, purificación y análisis cinético de estado preestacionario del complejo de elongación de la ARN polimerasa dependiente de ARN activa". The Journal of Biological Chemistry . 287 (13): 10674–10683. doi : 10.1074/jbc.M111.325530 . PMC 3323022 . PMID 22303022.
^ Moradpour D, Penin F, Rice CM (junio de 2007). "Replicación del virus de la hepatitis C". Nature Reviews. Microbiology . 5 (6): 453–63. doi :10.1038/nrmicro1645. PMID 17487147.
^ Rigat K, Wang Y, Hudyma TW, Ding M, Zheng X, Gentles RG, et al. (noviembre de 2010). "Cambios inducidos por ligando en la estructura de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C". Antiviral Research . 88 (2): 197–206. doi :10.1016/j.antiviral.2010.08.014. PMID 20813137.
^ Biswal BK, Cherney MM, Wang M, Chan L, Yannopoulos CG, Bilimoria D, et al. (mayo de 2005). "Las estructuras cristalinas del genotipo 2a de la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de la hepatitis C revelan dos conformaciones y sugieren mecanismos de inhibición por inhibidores no nucleósidos". The Journal of Biological Chemistry . 280 (18): 18202–10. doi : 10.1074/jbc.M413410200 . PMID 15746101.
^ O'Farrell D, Trowbridge R, Rowlands D, Jäger J (febrero de 2003). "Complejos de sustrato de la ARN polimerasa del virus de la hepatitis C (HC-J4): evidencia estructural de la importación de nucleótidos y la iniciación de novo". Journal of Molecular Biology . 326 (4): 1025–35. doi :10.1016/s0022-2836(02)01439-0. PMID 12589751.
^ Biswal BK, Wang M, Cherney MM, Chan L, Yannopoulos CG, Bilimoria D, et al. (agosto de 2006). "Los inhibidores no nucleósidos que se unen a la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C revelan un nuevo mecanismo de inhibición". Journal of Molecular Biology . 361 (1): 33–45. doi :10.1016/j.jmb.2006.05.074. PMID 16828488.
