La N -nitrosodimetilamina ( NDMA ), también conocida como dimetilnitrosamina ( DMN ), es un compuesto orgánico con la fórmula (CH 3 ) 2 NNO. Es uno de los miembros más simples de una gran clase de nitrosaminas . Es un aceite amarillo volátil. La NDMA ha atraído gran atención por ser altamente hepatotóxica y un carcinógeno conocidoen animales de laboratorio. [2]
Ocurrencia
Agua potable
De preocupación más general, la NDMA se puede producir mediante el tratamiento del agua mediante cloración o cloraminación . La cuestión es el nivel al que se produce. En el estado estadounidense de California, el nivel permitido es de 10 nanogramos/litro. [3] La provincia canadiense de Ontario fijó la norma en 9 ng/L. El problema potencial es mayor para el agua reciclada que puede contener dimetilamina . [4] Además, la NDMA puede formarse o lixiviarse durante el tratamiento del agua mediante resinas de intercambio aniónico . [5]
La contaminación del agua potable con NDMA es motivo de especial preocupación debido a las mínimas concentraciones en las que es nocivo, la dificultad para detectarla en estas concentraciones y la dificultad para eliminarla del agua potable. No se biodegrada, adsorbe ni volatiliza fácilmente. [ cita necesaria ] Como tal, no puede eliminarse con carbón activado y viaja fácilmente a través del suelo.
Niveles relativamente altos de radiación UV en el rango de 200 a 260 nm rompen el enlace N-N. Por tanto, se puede utilizar para degradar NDMA. Además, la ósmosis inversa elimina aproximadamente el 50 % de la NDMA. [6]
carne curada
La NDMA se encuentra en niveles bajos en numerosos artículos de consumo humano, incluidos embutidos, pescado y cerveza, así como durante el consumo de productos de tabaco y la inhalación del humo del tabaco. [5] [7]
El agua subterránea cerca de los sitios de lanzamiento de cohetes suele tener altos niveles de NDMA. [6]
Regulación
Estados Unidos
La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA) determinó que la concentración máxima admisible de NDMA en el agua potable es de 7 ng/L. [8] A julio de 2020, la EPA no ha establecido un nivel máximo regulatorio de contaminante (MCL) para el agua potable. En dosis elevadas, se trata de una "potente hepatotoxina que puede provocar fibrosis hepática " en ratas. [9] La inducción de tumores hepáticos en ratas después de una exposición crónica a dosis bajas está bien documentada. [10] Sus efectos tóxicos en los seres humanos se infieren de experimentos con animales, pero no están bien establecidos experimentalmente.
En julio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un dictamen exigiendo a las empresas que tomaran medidas para limitar al máximo la presencia de nitrosaminas en los medicamentos humanos y garantizar los niveles de estas. las impurezas no exceden los límites establecidos. [12] [13] Las nitrosaminas están clasificadas como probables carcinógenos humanos (sustancias que podrían causar cáncer). Los límites de nitrosaminas en los medicamentos se han establecido utilizando estándares acordados internacionalmente (ICH M7(R1)) basados en la exposición a lo largo de la vida. [12] En general, las personas no deberían estar expuestas a un riesgo de cáncer de por vida superior a 1 en 100.000 debido a las nitrosaminas en sus medicamentos. [12] Los reguladores de la UE se dieron cuenta por primera vez de las nitrosaminas en los medicamentos a mediados de 2018 y tomaron medidas regulatorias, incluida la retirada de medicamentos y la interrupción del uso de sustancias activas de ciertos fabricantes. [12] Una revisión posterior del CHMP de los medicamentos sartán para la presión arterial en 2019 generó nuevos requisitos para la fabricación de sartanes, mientras que su revisión de 2020 de la ranitidina recomendó una suspensión de los medicamentos con ranitidina en toda la UE. [12]
Química
El núcleo de C 2 N 2 O de NDMA es plano, como lo establece la cristalografía de rayos X. El nitrógeno central está unido a dos grupos metilo y al grupo NO con ángulos de enlace de 120°. Las distancias NN y NO son 1,32 y 1,26 Å, respectivamente. [14]
La NDMA se forma a partir de una variedad de compuestos que contienen dimetilamina, por ejemplo, la hidrólisis de dimetilformamida . La dimetilamina es susceptible a la oxidación a dimetilhidrazina asimétrica , que se oxida con el aire a NDMA. [15]
En el laboratorio, la NDMA se puede sintetizar mediante la reacción del ácido nitroso con dimetilamina :
HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O
El mecanismo de su carcinogenicidad implica pasos de activación metabólica que resultan en la formación de diazometano, un agente alquilante . [2]
Activación metabólica de NDMA relevante para su causa de cáncer. [2]
como un veneno
Varios incidentes en los que se utilizó NDMA intencionalmente para envenenar a otra persona han atraído la atención de los medios. En 1978, un profesor de Ulm, Alemania, fue condenado a cadena perpetua por intentar asesinar a su esposa envenenando mermelada con NDMA y alimentándola con ella. Tanto la esposa como el maestro murieron posteriormente de insuficiencia hepática. [16] [17]
En 1978, Steven Roy Harper añadió NDMA a una limonada en la casa de la familia Johnson en Omaha , Nebraska . El incidente provocó la muerte de Duane Johnson, de 30 años, y Chad Shelton, de 11 meses. Por su crimen, Harper fue condenado a muerte, pero se suicidó en prisión antes de que se pudiera llevar a cabo su ejecución. [18]
En el caso de envenenamiento de Fudan de 2013 , Huang Yang, un estudiante de posgrado de medicina en la Universidad de Fudan , fue víctima de un envenenamiento en Shanghai , China . Huang fue envenenado por su compañero de cuarto Lin Senhao, quien había colocado NDMA en el enfriador de agua de su dormitorio. Lin afirmó que sólo hizo esto como una broma del Día de los Inocentes. Recibió sentencia de muerte y fue ejecutado en 2015. [19]
En 2018, se utilizó NDMA en un intento de envenenamiento en la Queen's University en Kingston, Canadá. [20]
Contaminación por drogas
En 2018, y luego nuevamente en 2019, se retiraron del mercado varias marcas de valsartán debido a su contaminación con NDMA. [21] [22] En 2019, la ranitidina fue retirada del mercado en todo el mundo debido a la contaminación con NDMA. [23] En diciembre de 2019, la FDA comenzó a analizar muestras del medicamento para la diabetes metformina para detectar NDMA. [24] El anuncio de la FDA siguió al retiro del mercado de tres versiones de metformina en Singapur y a la solicitud de la Agencia Europea de Medicamentos de que los fabricantes realicen pruebas de detección de NDMA. [25] [26]
En septiembre de 2019, se descubrió N -nitrosodimetilamina en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiradas del mercado. [27] [28] [29] [30] [31] [32] En abril de 2020, la ranitidina fue retirada del mercado de los Estados Unidos, suspendida en la Unión Europea y suspendida en Australia debido a preocupaciones sobre la NDMA. [29] [33] [34] [35] [36]
En agosto de 2021, se emitió un retiro del mercado de medicamentos de clase 2 para un lote de solución oral de clorhidrato de metformina de 500 mg/5 ml de Rosemont Pharmaceuticals Limited, que se distribuyó por primera vez en diciembre de 2020, debido a la identificación de niveles de NDMA superiores a los aceptables. [37]
Efecto sobre los sistemas biológicos.
Un estudio ha demostrado que la NDMA perturba la biosíntesis de arginina, el mantenimiento del genoma mitocondrial y la reparación del daño del ADN en la levadura. [38]
^ abc Tricker, AR; Preussmann, R. (1991). " N -nitrosaminas cancerígenas en la dieta: aparición, formación, mecanismos y potencial carcinogénico". Investigación de mutaciones/Toxicología genética . 259 (3–4): 277–289. doi :10.1016/0165-1218(91)90123-4. PMID 2017213.
^ [1]
^ David L. Sedlak; Rula A. Deeb; Elisabeth L. Hawley; William A. Mitch; Timothy D. Durbin; Sam Mowbray; Steve Carr (2005). "Fuentes y destino de la nitrosodimetilamina y sus precursores en plantas de tratamiento de aguas residuales municipales". Investigación sobre el medio ambiente acuático . 77 (1, Microcontaminantes emergentes en sistemas de tratamiento (enero-febrero de 2005)): 32–39. doi : 10.2175/106143005X41591 . JSTOR 25045835. PMID 15765933. S2CID 9690388.
^ ab Najm, I.; Trussell, RR (2001). "Formación de NDMA en agua y aguas residuales". Revista de la Asociación Estadounidense de Obras Hidráulicas . 93 (2): 92–99. doi :10.1002/j.1551-8833.2001.tb09129.x. ISSN 0003-150X. S2CID 93202942.
^ ab Mitch, WA; Afilado, JO; Trussell, RR; Valentín, RL; Álvarez-Cohen, L .; Sedlak, DL (2003). "N-nitrosodimetilamina (NDMA) como contaminante del agua potable: una revisión". Ciencias de la Ingeniería Ambiental . 20 (5): 389–404. CiteSeerX 10.1.1.184.204 . doi : 10.1089/109287503768335896.
^ Hecht, Stephen S. (1998). "Bioquímica, biología y carcinogenicidad de las N-nitrosaminas específicas del tabaco †". Investigación Química en Toxicología . 11 (6): 559–603. doi :10.1021/tx980005y. PMID 9625726.
^ Andrzejewski, P.; Kasprzyk-Hordern, B.; Nawrocki, J. (2005). "El peligro de formación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) durante la desinfección del agua con oxidantes fuertes". Desalinización . 176 (1–3): 37–45. doi :10.1016/j.desal.2004.11.009.
^ George, J.; Rao, KR; popa, R.; Chandrakasan, G. (2001). "Daño hepático inducido por dimetilnitrosamina en ratas: la deposición temprana de colágeno". Toxicología . 156 (2–3): 129–138. doi :10.1016/S0300-483X(00)00352-8. PMID 11164615.
^ Peto, R.; Gris, R.; Brantom, P.; Grasso, P. (1991). "Relaciones de dosis y tiempo para la inducción de tumores en el hígado y el esófago de 4080 ratas endogámicas mediante la ingestión crónica de N-nitrosodietilamina o N-nitrosodimetilamina". Investigación sobre el cáncer . 51 (23 Parte 2): 6452–6469. PMID 1933907.
^ "40 CFR 355: Apéndice A de la Parte 355: la lista de sustancias extremadamente peligrosas y sus cantidades umbral de planificación" (14/02/2024 ed.). Imprenta del Gobierno . Consultado el 16 de febrero de 2024 .
^ Krebs, Bernt; Mandt, Jürgen (1975). "Kristallstruktur des N -Nitrosodimetilaminas". Chemische Berichte . 108 (4): 1130-1137. doi :10.1002/cber.19751080419.
^ Mitch, William A.; Sedlak, David L. (2002). "Formación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) a partir de dimetilamina durante la cloración". Ciencia y tecnología ambientales . 36 (4): 588–595. Código Bib : 2002EnST...36..588M. doi :10.1021/es010684q. PMID 11878371.
^ Plan Ein teuflischer: Tod aus dem Marmeladeglas (archivado desde el original, en alemán).
^ Karsten Strey: "Die Welt der Gifte", Lehmanns, 2. Edición p. 193 (en alemán).
^ Roueché, Berton (25 de enero de 1982). "El pronóstico de este paciente es horrible". El neoyorquino . págs. 57–71 . Consultado el 2 de julio de 2021 .
^ "Registro de 15 días en el hospital". Archivado desde el original el 9 de enero de 2014 . Consultado el 30 de abril de 2013 .
^ "El hombre admite haber envenenado a un compañero investigador en Kingston". El estándar Whig de Kingston . 1 de diciembre de 1969 . Consultado el 2 de julio de 2021 .
^ "Actualizaciones de la FDA y anuncios de prensa sobre el retiro del mercado de bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) (Valsartan, Losartan e Irbesartan)". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). 7 de noviembre de 2019 . Consultado el 15 de noviembre de 2019 .
^ Personal de la BBC (29 de septiembre de 2019). "Se suspende la venta de un medicamento para la acidez estomacal por temor al cáncer". Noticias de la BBC . Consultado el 3 de diciembre de 2019 .
^ "Actualizaciones de la FDA y anuncios de prensa sobre NDMA en metformina". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 2 de julio de 2020 . Consultado el 11 de julio de 2020 .
^ Lauerman, John (4 de diciembre de 2019). "Los últimos medicamentos para la diabetes en ser objeto de escrutinio como carcinógeno". Negocio Bloomberg . Consultado el 5 de enero de 2020 .
^ Koenig, D. (6 de diciembre de 2019). "La FDA investiga la metformina como posible carcinógeno". Medscape . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
^ "Health Canada evalúa la NDMA en ranitidina". Salud Canadá . 13 de septiembre de 2019. Archivado desde el original el 26 de septiembre de 2019 . Consultado el 26 de septiembre de 2019 .
^ "Declaración que alerta a pacientes y profesionales de la salud sobre NDMA encontrada en muestras de ranitidina". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 13 de septiembre de 2019. Archivado desde el original el 26 de septiembre de 2019 . Consultado el 26 de septiembre de 2019 .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
^ ab "Preguntas y respuestas: impurezas de NDMA en ranitidina (comúnmente conocida como Zantac)". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 11 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 24 de octubre de 2019 . Consultado el 23 de octubre de 2019 .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
^ "Actualizaciones de la FDA y anuncios de prensa sobre NDMA en Zantac (ranitidina)". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 28 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 29 de octubre de 2019 . Consultado el 28 de octubre de 2019 . La FDA observó que el método de prueba utilizado por un laboratorio externo utiliza temperaturas más altas. Las temperaturas más altas generaron niveles muy altos de NDMA en los productos de ranitidina debido al procedimiento de prueba. La FDA publicó el método para probar los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) para detectar impurezas de nitrosamina. Ese método no es adecuado para probar ranitidina porque calentar la muestra genera NDMA. La FDA recomienda utilizar un protocolo de prueba LC-HRMS para analizar muestras de ranitidina. El método de prueba LC-HRMS de la FDA no utiliza temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en los medicamentos con ranitidina que los informados por el laboratorio externo. Los reguladores internacionales que utilizan métodos de prueba LC-MS similares también han demostrado la presencia de niveles bajos de NDMA en muestras de ranitidina. Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
^ "La FDA solicita la eliminación de todos los productos de ranitidina (Zantac) del mercado". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (Comunicado de prensa). 1 de abril de 2020 . Consultado el 1 de abril de 2020 .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
^ "Ranitidina". Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) . 2 de abril de 2020. Archivado desde el original el 29 de agosto de 2021 . Consultado el 19 de julio de 2020 .
^ "Retirada del mercado de medicamentos de clase 2: Rosemont Pharmaceuticals Limited, solución oral de clorhidrato de metformina 500 mg/5 ml, PL 00427/0139, EL (21) A/20". GOBIERNO DEL REINO UNIDO . Consultado el 27 de agosto de 2021 .
^ Ogbede, JU, Giaever, G. y Nislow, C. Un retrato de todo el genoma de los contaminantes farmacológicos generalizados. Representante científico 11, 12487 (2021). doi :10.1038/s41598-021-91792-1
enlaces externos
CDC - Guía de bolsillo de NIOSH sobre peligros químicos
Desarrollo de métodos para la determinación de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en agua potable
"Impurezas de nitrosamina en medicamentos: orientación". Salud Canadá . 4 de abril de 2022.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .