La mucoadhesión describe las fuerzas de atracción entre un material biológico y el moco o la membrana mucosa . [1] Las membranas mucosas se adhieren a superficies epiteliales como el tracto gastrointestinal (tracto GI), la vagina, el pulmón, el ojo, etc. Generalmente son hidrófilas ya que contienen muchas macromoléculas de hidrógeno debido a la gran cantidad de agua (aproximadamente 95%) dentro de su composición. Sin embargo, la mucina también contiene glicoproteínas que permiten la formación de una sustancia gelatinosa. [1] Comprender los mecanismos de unión y adhesión hidrófila del moco al material biológico es de suma importancia para producir las aplicaciones más eficientes. Por ejemplo, en los sistemas de administración de fármacos , se debe penetrar la capa mucosa para transportar eficazmente partículas de fármaco de tamaño micro o nanométrico al cuerpo. [2] La bioadhesión es el mecanismo por el cual dos materiales biológicos se mantienen unidos mediante fuerzas interfaciales. Las propiedades mucoadhesivas de los polímeros se pueden evaluar mediante estudios de sinergismo reológico con moco recién aislado , estudios de tracción y estudios de tiempo de residencia en la mucosa. Los resultados obtenidos con estos métodos in vitro muestran una alta correlación con los resultados obtenidos en humanos. [3] [4]
La mucoadhesión implica varios tipos de mecanismos de unión , y es la interacción entre cada proceso lo que permite el proceso adhesivo. Las categorías principales son teoría de la humectación, teoría de la adsorción, teoría de la difusión, teoría electrostática y teoría de la fractura. [5] Los procesos específicos incluyen procesos de enclavamiento mecánico, electrostáticos, interpenetración por difusión, adsorción y fractura. [6]
Teoría de la humectación : la humectación es la teoría de adhesión más antigua y predominante. Los componentes adhesivos en una solución líquida se anclan en las irregularidades del sustrato y eventualmente se endurecen, proporcionando sitios donde adherirse. [6] Los efectos de la tensión superficial restringen el movimiento del adhesivo a lo largo de la superficie del sustrato y están relacionados con el trabajo termodinámico de adhesión mediante la ecuación de Dupre . [6] La medición de la afinidad del adhesivo por el sustrato se realiza determinando el ángulo de contacto. Los ángulos de contacto más cercanos a cero indican una interacción más humectable y esas interacciones tienen una mayor capacidad de dispersión. [5]
Teoría de la adsorción : la adsorción es otra teoría ampliamente aceptada, donde la adhesión entre el sustrato y el adhesivo se debe a la unión primaria y secundaria. [5] Los enlaces primarios se deben a la quimisorción y dan como resultado enlaces covalentes y no covalentes de larga duración. Entre los enlaces covalentes, los enlaces disulfuro probablemente sean los más importantes. Los polímeros tiolados (denominados tiomeros ) son polímeros mucoadhesivos que pueden formar enlaces disulfuro con subdominios ricos en cisteína de las glicoproteínas mucosas. [7] Recientemente se han desarrollado varias clases nuevas de polímeros que son capaces de formar enlaces covalentes con superficies mucosas de manera similar a los tioómeros. Estos polímeros tienen grupos éster acriloílo, metacriloílo, maleimida, boronato y N-hidroxi (sulfo)succinimida en su estructura. [8] Entre los enlaces no covalentes, las interacciones iónicas probables, como las interacciones de los quitosanos mucoadhesivos con el moco cargado aniónicamente [9] y los enlaces de hidrógeno, son las más importantes. [10] Los enlaces secundarios incluyen fuerzas débiles de Van Der Waals e interacciones entre subestructuras hidrofóbicas . [11]
Teoría de la difusión : el mecanismo de difusión implica que las cadenas de polímero y mucina del adhesivo penetren en la matriz del sustrato y formen una unión semipermanente. [6] A medida que aumentan las similitudes entre el adhesivo y el sustrato, también aumenta el grado de mucoadhesión. [5] La fuerza de unión aumenta con el grado de penetración, aumentando la fuerza de adhesión. [11] La tasa de penetración está determinada por el coeficiente de difusión , el grado de flexibilidad de las cadenas de adsorbato, la movilidad y el tiempo de contacto. [10] El mecanismo de difusión en sí se ve afectado por la longitud de las cadenas moleculares que se implantan y la densidad de entrecruzamiento, y está impulsado por un gradiente de concentración . [5]
Teoría electrostática : es un proceso electrostático que implica la transferencia de electrones a través de la interfaz entre el sustrato y el adhesivo. [6] El resultado neto es la formación de una doble capa de cargas que se atraen entre sí debido al equilibrio de las capas de Fermi y, por lo tanto, provocan adhesión. [10] Esta teoría solo funciona si se supone que el sustrato y el adhesivo tienen diferentes características de superficie electrostática. [11]
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Teoría de la fractura : la teoría de la fractura es el mecanismo principal mediante el cual se determina la resistencia mecánica de un mucoadhesivo en particular y describe la fuerza necesaria para separar los dos materiales después de que se ha producido la mucoadhesión. [10] La resistencia máxima a la tracción está determinada por la fuerza de separación y el área de superficie total de la adhesión, y la falla generalmente ocurre en una de las superficies en lugar de en la interfaz. [5] Dado que la teoría de la fractura solo se ocupa de la fuerza de separación, la difusión y penetración de los polímeros no se tiene en cuenta en este mecanismo. [5]
El proceso mucoadhesivo diferirá mucho según la superficie y las propiedades del adhesivo. Sin embargo, se han identificado dos pasos generales del proceso: la etapa de contacto y la etapa de consolidación. [1]
La etapa de contacto es la humectación inicial que ocurre entre el adhesivo y la membrana. Esto puede ocurrir mecánicamente al juntar las dos superficies, o a través de los sistemas corporales, como cuando las partículas se depositan en la cavidad nasal por inhalación. Los principios de la adsorción inicial de adsorbatos de moléculas pequeñas pueden describirse mediante la teoría DLVO . [1]
Según la teoría DLVO , las partículas se mantienen en suspensión mediante un equilibrio de fuerzas de atracción y repulsión. Esta teoría se puede aplicar a la adsorción de moléculas pequeñas, como polímeros mucoadhesivos, en superficies, como capas mucosas. Las partículas en general experimentan fuerzas atractivas de van der Waals que promueven la coagulación ; En el contexto de la adsorción , las partículas y las capas mucosas se sienten atraídas de forma natural. Las fuerzas de atracción entre partículas aumentan al disminuir el tamaño de las partículas debido al aumento de la relación superficie-volumen. Esto aumenta la fuerza de las interacciones de Van der Waals, por lo que las partículas más pequeñas deberían ser más fáciles de adsorber en las membranas mucosas. [1]
La teoría DLVO también explica algunos de los desafíos para establecer contacto entre partículas y capas mucosas en la mucoadhesión debido a sus fuerzas repulsivas. Las superficies desarrollarán una doble capa eléctrica si están en una solución que contiene iones, como es el caso de muchos sistemas corporales, creando fuerzas electrostáticas de repulsión entre el adhesivo y la superficie. Los efectos estéricos también pueden dificultar la adsorción de partículas a las superficies. La entropía o el desorden de un sistema disminuirán a medida que los mucoadhesivos poliméricos se adsorban en las superficies, lo que dificulta el establecimiento de contacto entre el adhesivo y la membrana. Los adhesivos con grandes grupos de superficie también experimentarán una disminución de la entropía a medida que se acercan a la superficie, creando repulsión. [1]
La adsorción inicial del adhesivo molecular también dependerá de la humectación entre el adhesivo y la membrana. Esto se puede describir usando la ecuación de Young:
donde es la tensión interfacial entre la membrana y el gas o el entorno corporal, es la tensión interfacial entre el bioadhesivo y la membrana, es la tensión interfacial entre el bioadhesivo y el entorno corporal, y es el ángulo de contacto del bioadhesivo sobre la membrana. El ángulo de contacto ideal es 0°, lo que significa que el bioadhesivo moja perfectamente la membrana y se consigue un buen contacto. Las tensiones interfaciales se pueden medir utilizando técnicas experimentales comunes, como una placa de Wilhelmy o el método del anillo de Du Noüy, para predecir si el adhesivo hará un buen contacto con la membrana. [11]
La etapa de consolidación de la mucoadhesión implica el establecimiento de interacciones adhesivas para reforzar una adhesión fuerte o prolongada. Cuando hay humedad, los materiales mucoadhesivos se activan y el sistema se plastifica. [10] Este estímulo permite que las moléculas mucoadhesivas se separen y se liberen mientras proceden a unirse mediante enlaces débiles de van der Waals y de hidrógeno . [10] Los factores de consolidación son esenciales para la superficie cuando se expone a tensiones de desalojo significativas. [1] Existen múltiples teorías de mucoadhesión que explican la etapa de consolidación, las dos principales que se centran en la interpenetración macromolecular y la deshidratación.
La teoría de la interpenetración macromolecular, también conocida como teoría de la difusión, establece que las moléculas mucoadhesivas y las glicoproteínas mucosas interactúan entre sí mediante la interpenetración de sus cadenas y la formación de enlaces adhesivos secundarios semipermanentes. [10] Es necesario que el dispositivo mucoadhesivo tenga características o propiedades que favorezcan las interacciones tanto químicas como mecánicas para que se lleve a cabo la teoría de la interpenetración macromolecular. [10] Las moléculas que pueden presentar propiedades mucoadhesivas son moléculas con grupos formadores de enlaces de hidrógeno, alto peso molecular, cadenas flexibles y propiedades tensioactivas. [10]
Se percibe que el aumento de la fuerza de adhesión está asociado con el grado de penetración de las cadenas poliméricas. [10] La literatura establece que el grado de penetración requerido para uniones bioadhesivas eficientes se encuentra en el rango de 0,2-0,5 μm. [10] La siguiente ecuación se puede utilizar para estimar el grado de penetración de las cadenas poliméricas y mucosas:
con como tiempo de contacto y como coeficiente de difusión del material mucoadhesivo en el moco. [10] La fuerza de adhesión máxima se alcanza cuando la profundidad de penetración es aproximadamente igual al tamaño de la cadena del polímero. [10] Las propiedades de solubilidad mutua y similitud estructural mejorarán el enlace mucoadhesivo. [1]
La teoría de la deshidratación explica por qué la mucoadhesión puede aparecer rápidamente. Cuando se ponen en contacto dos geles capaces de gelificarse rápidamente en un ambiente acuoso, se produce movimiento entre los dos geles hasta que se alcanza un estado de equilibrio. [1] Los geles asociados con una fuerte afinidad por el agua tendrán altas presiones osmóticas y grandes fuerzas de hinchamiento. [1] La diferencia en la presión osmótica cuando estos geles entran en contacto con los geles de moco atraerá agua hacia la formulación y deshidratará rápidamente el gel de moco, forzando la mezcla y la consolidación hasta que se obtenga el equilibrio. [12]
Esta mezcla de formulación y moco puede aumentar el tiempo de contacto con la membrana mucosa, lo que lleva a la consolidación de la unión adhesiva. [12] Sin embargo, la teoría de la deshidratación no se aplica a formulaciones sólidas o formas altamente hidratadas. [1]
Dependiendo de la forma farmacéutica y la vía de administración , se pueden utilizar mucoadhesivos para la administración local o sistémica del fármaco . Vjera Grabovac y Andreas Bernkop-Schnürch ofrecen una descripción general de las propiedades mucoadhesivas de los mucoadhesivos . [13] La biodisponibilidad de dichos medicamentos se ve afectada por muchos factores únicos de cada vía de aplicación. En general, los mucoadhesivos actúan para aumentar el tiempo de contacto en estos sitios, prolongando el tiempo de residencia y manteniendo una tasa de liberación efectiva. Estos recubrimientos poliméricos se pueden aplicar a una amplia variedad de dosis líquidas y sólidas, cada una de ellas especialmente adecuada para la vía de administración.
Los comprimidos son dosis pequeñas y sólidas adecuadas para el uso de recubrimientos mucoadhesivos. El recubrimiento puede formularse para adherirse a una mucosa específica, lo que permite una administración local tanto sistémica como dirigida. Los comprimidos generalmente se toman por vía enteral, ya que el tamaño y la rigidez de la forma provocan un mal cumplimiento por parte del paciente cuando se administran por otras vías. [10]
En general, los parches constan de tres capas separadas que contribuyen y controlan la liberación del medicamento. La capa de respaldo exterior impermeable controla la dirección de liberación y reduce la pérdida del fármaco lejos del sitio de contacto. También protege las demás capas y actúa como soporte mecánico. La capa de depósito intermedia contiene el fármaco y está diseñada para proporcionar la dosis especificada. La capa interna final consiste en el mucoadhesivo, lo que permite que el parche se adhiera a la mucosa especificada. [10]
Como dosis líquida o semisólida, los geles se utilizan normalmente cuando una forma sólida afectaría la comodidad del paciente. Como compensación, los geles convencionales tienen bajas tasas de retención. Esto da como resultado pérdidas impredecibles del fármaco, ya que la dosis no sólida no puede mantener su posición en el lugar de administración. Los mucoadhesivos aumentan la retención al aumentar dinámicamente la viscosidad del gel después de la aplicación. Esto permite que el gel administre eficazmente el fármaco en el sitio local manteniendo al mismo tiempo la comodidad del paciente. [10]
Estas formas de dosificación se usan comúnmente para administrar medicamentos en los ojos y la cavidad nasal. A menudo incluyen polímeros mucoadhesivos para mejorar la retención en superficies mucosas dinámicas. Algunas formulaciones avanzadas de colirios también pueden pasar de líquido a gel (los llamados sistemas de gelificación in situ) tras la administración del fármaco. Por ejemplo, se podrían utilizar soluciones formadoras de gel que contengan Pluronics para mejorar la eficacia de las gotas para los ojos y proporcionar una mejor retención en las superficies oculares. [14]
Con una capa mucosa de 0,1-0,7 mm de espesor, la cavidad bucal sirve como una vía importante de administración para dosis de mucoadhesivos. Los sitios de permeación se pueden separar en dos grupos: sublinguales y bucales , en los que el primero es mucho más permeable que el segundo. Sin embargo, la mucosa sublingual también produce más saliva , lo que da como resultado tasas de retención relativamente bajas. Por lo tanto, la mucosa sublingual es preferible para tratamientos de inicio rápido y de corta duración, mientras que la mucosa bucal es más apropiada para dosis y tiempos de inicio más prolongados. Debido a esta dicotomía, la cavidad bucal es adecuada para la administración tanto local como sistémica. Algunas formas de dosificación comunes para la cavidad bucal incluyen geles, ungüentos, parches y tabletas. Dependiendo de la forma farmacéutica, puede producirse cierta pérdida del fármaco debido a la deglución de saliva. Esto se puede minimizar cubriendo el lado de la dosis que mira hacia la cavidad bucal con una capa impermeable (,) que se ve comúnmente en los parches. [15]
Con una superficie activa de 160 cm 2 , la cavidad nasal es otra vía destacable de administración de mucoadhesivos. Debido al movimiento de barrido de los cilios que recubren la mucosa, el moco nasal tiene una rápida renovación de 10 a 15 minutos. Debido a esto, la cavidad nasal es más adecuada para dosis medicinales locales rápidas. Además, su proximidad a la barrera hematoencefálica la convierte en una ruta conveniente para administrar fármacos especializados al sistema nervioso central. Los geles, soluciones y aerosoles son formas de dosificación comunes en la cavidad nasal. Sin embargo, investigaciones recientes sobre partículas y microesferas han demostrado una mayor biodisponibilidad con respecto a las formas no sólidas de medicamentos, en gran parte debido al uso de mucoadhesivos. [dieciséis]
Dentro del ojo , es difícil alcanzar concentraciones terapéuticas mediante administración sistémica. A menudo, otras partes del cuerpo alcanzarán niveles tóxicos del medicamento antes de que el ojo alcance la concentración del tratamiento. En consecuencia, es común la administración directa a través de la túnica fibrosa. Esto se ve dificultado debido a los numerosos mecanismos de defensa existentes, como el parpadeo , la producción de lágrimas y la rigidez del epitelio corneal . Las estimaciones sitúan la tasa de renovación de las lágrimas en 5 minutos, lo que significa que la mayoría de los fármacos convencionales no se retienen durante largos períodos de tiempo. Los mucoadhesivos aumentan las tasas de retención, ya sea mejorando la viscosidad o uniéndose directamente a una de las mucosas que rodean el ojo. [15] [17]
La administración de fármacos intravesical es la administración de fármacos a la vejiga urinaria a través de un catéter. [18] Esta vía de administración se utiliza para el tratamiento del cáncer de vejiga y la cistitis intersticial. La retención de las formas farmacéuticas en la vejiga es relativamente pobre, lo que está relacionado con la necesidad de orinar periódicamente. Algunos materiales mucoadhesivos pueden adherirse al revestimiento mucoso de la vejiga, resistir los efectos del lavado de orina y proporcionar una administración sostenida del fármaco. [19] [20]
