Comenzó su carrera profesional convirtiéndose en un guitarrista de estudio.
La lista de personalidades con las que ha trabajado incluye a Stevie Wonder, The Temptations, Michael Jackson, Miguel Mateos, Diana Ross, Chaka Khan, George Benson, Barbra Streisand, Stanley Clarke, David Sanborn, Donna Summer y la cantante argentina Valeria Lynch.
La canción «Maniac» fue incluida en la película Flashdance y alcanzó el puesto número 1 en los charts de EE.
Su aportación a la banda sonora le fue recompensada con un Premio Grammy en 1983.
Además, Sembello intervino en la banda sonora de películas como Cocoon, Gremlins, Summer Lovers, The Monster Squad, Independence Day y Gladiator.