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Tormenta de citoquinas

Una tormenta de citocinas , también llamada hipercitocinemia , es una reacción patológica en humanos y otros animales en la que el sistema inmunitario innato provoca una liberación descontrolada y excesiva de moléculas de señalización proinflamatorias llamadas citocinas . Las citocinas son una parte normal de la respuesta inmunitaria del cuerpo a las infecciones, pero su liberación repentina en grandes cantidades puede causar insuficiencia orgánica multisistémica y muerte. [1]

Las tormentas de citocinas pueden ser causadas por etiologías infecciosas o no infecciosas , especialmente infecciones respiratorias virales como la influenza H1N1 , la influenza H5N1 , SARS-CoV-1 , [2] [3] SARS-CoV-2 , influenza B y virus parainfluenza . Otros agentes causales incluyen el virus de Epstein-Barr , el citomegalovirus , el estreptococo del grupo A y afecciones no infecciosas como la enfermedad de injerto contra huésped . [4] Los virus pueden invadir las células epiteliales pulmonares y los macrófagos alveolares para producir ácido nucleico viral, que estimula a las células infectadas a liberar citocinas y quimiocinas , activando macrófagos, células dendríticas y otros. [5]

El síndrome de tormenta de citocinas es un conjunto diverso de afecciones que pueden provocar una tormenta de citocinas. Los síndromes de tormenta de citocinas incluyen la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, la linfohistiocitosis hemofagocítica asociada al virus de Epstein-Barr, el síndrome de activación de macrófagos asociado a artritis idiopática juvenil sistémica o no sistémica , el síndrome de activación de macrófagos NLRC4, el síndrome de liberación de citocinas y la sepsis . [6]

Tormentas de citocinas versus síndrome de liberación de citocinas

El término "tormenta de citocinas" se utiliza a menudo de forma imprecisa como sinónimo de síndrome de liberación de citocinas (SLC), pero es más precisamente un síndrome diferenciable que puede representar un episodio grave de síndrome de liberación de citocinas o un componente de otra entidad patológica, como el síndrome de activación de macrófagos . Cuando se produce como resultado de una terapia, los síntomas del SLC pueden retrasarse hasta días o semanas después del tratamiento. El SLC de inicio inmediato ( fulminante ) parece ser una tormenta de citocinas. [7]

Investigación

La nicotinamida (una forma de vitamina B 3 ) es un potente inhibidor de las citocinas proinflamatorias. [8] [9] Se ha sugerido que los niveles bajos de trigonelina (uno de los metabolitos de la vitamina B3) en el plasma sanguíneo influyen en el pronóstico de muerte por SARS-CoV-2 (que se cree que se debe a la fase inflamatoria y a la tormenta de citocinas). [10] [11]

El magnesio disminuye la producción de citocinas inflamatorias mediante la modulación del sistema inmunológico. [12] [13]

Historia

La primera referencia al término tormenta de citocinas en la literatura médica publicada parece ser de James Ferrara en 1993 durante una discusión sobre la enfermedad de injerto contra huésped , una condición en la que el papel de la liberación excesiva y autoperpetuante de citocinas ya había sido objeto de discusión durante muchos años. [14] [15] [16] El término apareció a continuación en una discusión sobre pancreatitis en 2002. En 2003, se utilizó por primera vez en referencia a una reacción a una infección. [14]

Se cree que las tormentas de citocinas fueron responsables de la cantidad desproporcionada de muertes de adultos jóvenes sanos durante la pandemia de influenza de 1918 , que mató a aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo. En este caso, un sistema inmunológico saludable puede haber sido una desventaja en lugar de una ventaja. [17] Los resultados preliminares de la investigación de Taiwán también indicaron que esta fue la razón probable de muchas muertes durante la epidemia de SARS en 2003. [18] Las muertes humanas por la gripe aviar H5N1 generalmente también involucran tormentas de citocinas. [19] La tormenta de citocinas también se ha relacionado con el síndrome pulmonar por hantavirus . [20]

En 2006, un estudio en el Hospital Northwick Park de Inglaterra dio como resultado que los 6 voluntarios que recibieron el medicamento theralizumab enfermaron gravemente, con insuficiencia orgánica múltiple, fiebre alta y una respuesta inflamatoria sistémica . [21] Parexel , una empresa que realiza ensayos para compañías farmacéuticas, afirmó que el theralizumab podría causar una tormenta de citocinas, la reacción peligrosa que experimentaron los hombres. [22]

Relación con el COVID-19

Liberación de citocinas a través de la activación de la vía de señalización JAK/STAT tras la infección por SARS-Cov-2, lo que provoca el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) relacionado con la COVID-19. Abreviaturas: ACE2 : enzima convertidora de angiotensina 2, CXCL9 : ligando 9 de quimiocina (motivo C–X–C), IL: interleucina , JAK: cinasa Janus y STAT: transductor de señales y activador de la transcripción. [23]

Durante la pandemia de COVID-19 , algunos médicos han atribuido muchas muertes a tormentas de citocinas. [24] [25] Una tormenta de citocinas puede causar los síntomas graves del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que tiene una alta tasa de mortalidad en pacientes con COVID-19. [26] El SARS-CoV-2 activa el sistema inmunológico, lo que da como resultado la liberación de una gran cantidad de citocinas, incluida IL-6 , que pueden aumentar la permeabilidad vascular y causar una migración de líquido y células sanguíneas hacia los alvéolos, lo que genera síntomas consecuentes como disnea e insuficiencia respiratoria. [27] En un estudio de autopsia del Hospital Karolinska , se analizaron 29 derrames pleurales de pacientes fallecidos con COVID-19. De 184 marcadores proteicos, 20 marcadores aumentaron significativamente en pacientes fallecidos con COVID-19. Un grupo de marcadores mostró sobreestimulación del sistema inmunológico, incluyendo ADA , BTC , CA12 , CAPG , CD40 , CDCP1 , CXCL9 , ENTPD2 , Flt3L , IL-6 , IL-8 , LRP1 , OSM , PD-L1 , PTN , STX8 y VEGFA ; además, DPP6 y EDIL3 indicaron daño a los órganos arteriales y cardiovasculares . [23] La mayor mortalidad se ha relacionado con los efectos del agravamiento del SDRA y el daño tisular que puede resultar en insuficiencia orgánica y/o muerte. [28]

Se ha demostrado que el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es la causa de mortalidad en el 70 % de las muertes por COVID-19. [29] Un análisis de los niveles plasmáticos de citocinas mostró que en casos de infección grave por SARS-CoV-2, los niveles de muchas interleucinas y citocinas están muy elevados, lo que indica evidencia de una tormenta de citocinas. [28] Además, el examen post mortem de pacientes con COVID-19 ha mostrado una gran acumulación de células inflamatorias en los tejidos pulmonares, incluidos los macrófagos y las células T auxiliares. [30]

El reconocimiento temprano de una tormenta de citocinas en pacientes con COVID-19 es crucial para asegurar el mejor resultado para la recuperación, lo que permite el tratamiento con una variedad de agentes biológicos que se dirigen a las citocinas para reducir sus niveles. El metanálisis sugiere patrones claros que distinguen a los pacientes con o sin enfermedad grave. Los posibles predictores de casos graves y fatales pueden incluir linfopenia , trombocitopenia y altos niveles de ferritina , dímero D , aspartato aminotransferasa , lactato deshidrogenasa , proteína C reactiva , neutrófilos , procalcitonina y creatinina , así como interleucina-6 (IL-6). La ferritina y la IL-6 se consideran posibles biomarcadores inmunológicos para casos graves y fatales de COVID-19. La ferritina y la proteína C reactiva pueden ser posibles herramientas de detección para el diagnóstico temprano del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en casos de COVID-19. [31]

Debido a los niveles elevados de citocinas e interferones en pacientes con COVID-19 grave, ambos han sido investigados como posibles objetivos para la terapia contra el SARS-CoV-2. Un estudio en animales descubrió que los ratones que producían una respuesta temprana y fuerte de interferón al SARS-CoV-2 probablemente sobrevivían, pero en otros casos la enfermedad progresó hasta un sistema inmunológico hiperactivo altamente mórbido. [32] [33] La alta tasa de mortalidad de COVID-19 en poblaciones de mayor edad se ha atribuido al impacto de la edad en las respuestas al interferón.

Se ha demostrado que el uso a corto plazo de dexametasona, un corticosteroide sintético, reduce la gravedad de la inflamación y el daño pulmonar inducido por una tormenta de citocinas al inhibir la tormenta de citocinas grave o la fase hiperinflamatoria en pacientes con COVID-19. [34]

Los ensayos clínicos siguen identificando causas de tormentas de citocinas en casos de COVID-19. [35] [36] Una de esas causas es la respuesta retardada al interferón tipo I que conduce a la acumulación de monocitos patógenos . La viremia alta también se asocia con una respuesta exacerbada al interferón tipo I y un peor pronóstico . [37] La ​​diabetes , la hipertensión y la enfermedad cardiovascular son factores de riesgo de tormentas de citocinas en pacientes con COVID-19. [38]

Referencias

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