Mala reserva ovárica

Condición médica

La reserva ovárica deficiente es una condición de baja fertilidad caracterizada por 1): un número bajo de ovocitos restantes en los ovarios o 2) un desarrollo o reclutamiento de ovocitos preantral posiblemente deteriorado. Investigaciones recientes sugieren que el envejecimiento ovárico prematuro y la insuficiencia ovárica prematura (también conocida como insuficiencia ovárica primaria) pueden representar un continuo de senescencia ovárica prematura. ^[1] Suele ir acompañado de niveles elevados de FSH (hormona folículo estimulante).

La calidad de los óvulos también puede verse afectada. ^{[2] [3]} Sin embargo, otros estudios no muestran asociación con niveles elevados de FSH y la calidad genética de los embriones después de ajustar por edad. La disminución de la calidad estuvo relacionada con la edad, no con la FSH, ya que las mujeres más jóvenes con niveles altos de FSH al tercer día tuvieron tasas de nacidos vivos más altas que las mujeres mayores con niveles altos de FSH. No hubo diferencias significativas en la calidad genética de los embriones entre mujeres de la misma edad, independientemente de los niveles de FSH. ^{[4] [5]} Un estudio de 2008 concluyó que la reserva disminuida no afectó la calidad de los ovocitos y cualquier reducción en la calidad en mujeres con reserva disminuida estaba relacionada con la edad. ^[6] Un experto concluyó: en las mujeres jóvenes con poca reserva cuando se obtienen óvulos tienen tasas de implantación y de embarazo casi normales, pero tienen un alto riesgo de cancelación de la FIV; si se obtienen óvulos, las tasas de embarazo suelen ser mejores que en mujeres mayores con reserva normal. Sin embargo, si el nivel de FSH es extremadamente elevado, es probable que estas conclusiones no sean aplicables. ^[7]

Presentación

Condiciones relacionadas

• Insuficiencia ovárica prematura : Definida como la falta de menstruación durante seis meses antes de los cuarenta años por cualquier causa. A menudo se diagnostica por niveles elevados de gonadotropina ( hormona estimulante del folículo (FSH) y LH ). En algunos casos (más aún en mujeres más jóvenes), la función ovárica y la ovulación pueden reanudarse espontáneamente. Con POF, hasta el 50% de las mujeres pueden ovular una vez en un año determinado y entre el 5% y el 10% pueden quedar embarazadas. La FOP a menudo se asocia con enfermedades autoinmunes. ^{[ cita necesaria ]}
• Menopausia prematura : sinónimo obsoleto de insuficiencia ovárica prematura . El término abarca la menopausia prematura por cualquier causa, incluida la extirpación quirúrgica de los ovarios por cualquier motivo. La menopausia precoz y la insuficiencia ovárica prematura ya no se consideran la misma condición. ^{[ cita necesaria ]}

Causa

• Disminución natural de la reserva ovárica debido a la edad. ^[8]
• Idiopático .
• Factores genéticos, como el síndrome de x frágil. Aproximadamente entre el 20% y el 28% de las mujeres con una premutación FMR1 (55–200 repeticiones CGG) experimentan insuficiencia ovárica primaria frágil (IPO) y otro 23% experimenta menopausia precoz (es decir, menopausia antes de los cuarenta y cinco años). ^[9]
• Trastornos autoinmunes .
• Deterioro de la glándula suprarrenal.
• Iatrogénico, por ejemplo, debido a radiación, quimioterapia o cirugía, como la laserización de la superficie del ovario para tratar la endometriosis. Se ha informado que la perforación ovárica laparoscópica excesiva causa insuficiencia ovárica prematura. ^[10] (Los folículos primordiales están ubicados en la delgada capa externa de un milímetro del ovario). ^[11]

Diagnóstico

Existe cierta controversia en cuanto a la precisión de las pruebas utilizadas para predecir la mala reserva ovárica. Una revisión sistemática concluyó que la precisión para predecir la aparición de un embarazo es muy limitada. Cuando se utiliza un umbral alto, para evitar que a las parejas se les rechace erróneamente la FIV, sólo aproximadamente el 3% de los casos indicados para la FIV se identifican como con perspectivas desfavorables en un ciclo de tratamiento de FIV. Además, la revisión concluyó que no se puede respaldar el uso de ninguna TRO (prueba de reserva ovárica) para la predicción de resultados. ^[12] Además, las estadísticas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades muestran que las tasas de éxito de la FIV con reserva ovárica disminuida varían ampliamente entre los centros de FIV. ^[13]

Hormona estimuladora folicular

Nivel elevado de hormona folículo estimulante (FSH) en suero medido el tercer día del ciclo menstrual. (El flujo del primer día del período se cuenta como el día uno. Las manchas no se consideran el inicio del período). Si se produce un valor más bajo en pruebas posteriores, el valor más alto se considera el más predictivo. Los análisis de FSH pueden diferir algo, por lo que los rangos de referencia en cuanto a lo que es normal, premenopáusico o menopáusico deben basarse en los rangos proporcionados por el laboratorio que realiza las pruebas. También se debe medir el estradiol (E2), ya que las mujeres que ovulan temprano pueden tener niveles elevados de E2 por encima de 80 pg/ml (debido al reclutamiento temprano de folículos, posiblemente debido a un nivel bajo de inhibina B en suero), lo que enmascarará un nivel elevado de FSH y dará una resultado falso negativo. ^[14]

Un nivel alto de FSH predice firmemente una mala respuesta a la FIV en mujeres mayores, pero menos en mujeres más jóvenes. Un estudio demostró que una FSH basal elevada en el tercer día se correlaciona con una reserva ovárica disminuida en mujeres mayores de 35 años y se asocia con bajas tasas de embarazo después del tratamiento de inducción de la ovulación (6% versus 42%). ^[15]

Las tasas de embarazo espontáneo en mujeres mayores con niveles elevados de FSH no se han estudiado muy bien y la tasa de éxito del embarazo espontáneo, aunque baja, puede subestimarse debido al sesgo de no notificación, ya que la mayoría de las clínicas de infertilidad no aceptan mujeres mayores de cuarenta años. con niveles de FSH en el rango premenopáusico o superiores. ^{[ cita necesaria ]}

Una mujer puede tener un nivel normal de FSH al tercer día y aun así responder mal a la estimulación ovárica y, por lo tanto, se puede considerar que tiene poca reserva. Por lo tanto, a menudo se utiliza otra prueba basada en FSH para detectar una reserva ovárica deficiente: la prueba de provocación con clomid , también conocida como CCCT (prueba de provocación con citrato de clomifeno). ^{[ cita necesaria ]}

Recuento de folículos antrales

La ecografía transvaginal se puede utilizar para determinar el recuento de folículos antrales (AFC). Este es un método no invasivo y fácil de realizar (pero puede causar algunas molestias). Varios estudios muestran que esta prueba es más precisa que la prueba de FSH basal para mujeres mayores (< 44 años) para predecir el resultado de la FIV. ^[16] Este método para determinar la reserva ovárica es recomendado por el Dr. Sherman J. Silber, autor y director médico del Centro de Infertilidad de St. Louis. ^[17]

AFC y mediana de años fértiles restantes ^{[18] [19]}

Tenga en cuenta que la tabla anterior del libro de Silber puede ser errónea ya que no tiene base en ningún estudio científico y contradice los datos de Broekmans, et al. Estudio de 2004. ^[20] La tabla anterior coincide estrechamente con los datos de Broekmans sólo si se interpreta como el AFC total de ambos ovarios. En el estudio de Broekmans sólo se contaron los folículos antrales que tenían un tamaño de 2 a 10 mm.

Edad y AFC y edad de pérdida de la fertilidad natural (ver Broekmans, et al. [2004])

Recomendaciones de estimulación de AFC y FSH para ciclos que utilizan tecnología de reproducción asistida ^[21]

Otro

• Disminución de los niveles séricos de la hormona antimülleriana . Estudios recientes han validado el uso de los niveles séricos de AMH como marcador del aspecto cuantitativo de la reserva ovárica. Debido a la falta de variaciones del ciclo en los niveles séricos de AMH, se ha propuesto el uso de este marcador como parte de los procedimientos de diagnóstico estándar para evaluar disfunciones ováricas, como la insuficiencia ovárica prematura. Un estudio ha demostrado que la AMH es un mejor marcador que la FSH basal para mujeres con fertilidad comprobada (previa) para medir la disminución de la reserva ovárica relacionada con la edad. ^[22]
• Nivel sanguíneo de inhibina B. Los niveles de inhibina B tienden a disminuir en mujeres en edad reproductiva avanzada debido tanto a la menor cantidad de folículos como a la disminución de la secreción de las células de la granulosa. Los niveles de inhibina B comienzan a aumentar alrededor del día cero y los niveles bajos del día tres se asocian con un resultado deficiente de la FIV. ^{[23] [24]}
• Medición ecográfica del volumen ovárico. Lass y Brinsden (1999) informan que la correlación entre el volumen ovárico y la densidad folicular parece mantenerse sólo en mujeres ≥ 35 años. ^[25]
• Evaluación dinámica después de la administración de GnRH-a (GAST). Esta prueba mide el cambio en los niveles séricos de estradiol entre el día dos y tres del ciclo después de la administración de un mg de acetato de leuprolida subcutánea, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina. Las pacientes con elevaciones de estradiol en el segundo día seguidas de una disminución en el tercer día tuvieron mejores tasas de implantación y embarazo que aquellas pacientes sin aumento de estradiol o con niveles de estradiol persistentemente elevados. ^[26]
• Las pruebas caseras de la concentración de FSH en orina para alertar a una mujer sobre una posible alteración de la reserva ovárica se hicieron posibles en junio de 2007 con la introducción de Fertell en los Estados Unidos y el Reino Unido, que afirma tener una equivalencia del 95% con los resultados estándar de los marcadores séricos. ^[27]

Tratamiento

Tasa de éxito variable con el tratamiento, muy pocos estudios controlados, en su mayoría informes de casos. El éxito del tratamiento tiende fuertemente a disminuir con la edad y el grado de elevación de FSH.

• Ovocito donante. La donación de ovocitos es el método más exitoso para producir un embarazo en mujeres perimenopáusicas. En el Reino Unido, el uso de ovocitos de donantes después de la menopausia natural es controvertido. ^[28] Un estudio de 1995 informó que las mujeres de cincuenta años o más experimentan tasas de embarazo similares después de la donación de ovocitos que las mujeres más jóvenes. Tienen el mismo riesgo de gestación múltiple que las mujeres más jóvenes. Además, la mayoría de las pacientes experimentaron complicaciones prenatales y la vigilancia y la atención obstétricas de alto riesgo son vitales. ^[29]
• Natural o Mini-IVF, pero sin el uso de hCG para desencadenar la ovulación, en su lugar, el agonista de GnRH Synarel (acetato de nafarelina) en forma diluida se toma como un aerosol nasal para desencadenar la ovulación. La gonadotropina coriónica humana (hCG) tiene una vida media larga y puede estimular (luteinizar) pequeños folículos prematuramente y provocar que se conviertan en quistes. Mientras que el acetato de nafarelina en aerosol nasal induce un pico de LH de corta duración que es lo suficientemente alto como para inducir la ovulación en folículos grandes, pero demasiado corto para afectar negativamente a los folículos pequeños. Esto aumenta la probabilidad de que los pequeños folículos y ovocitos que contienen se desarrollen normalmente para los próximos ciclos y también permite a la mujer realizar el ciclo sin tomar un descanso y, en consecuencia, aumenta la probabilidad de concepción en mujeres con poca reserva ovárica y mujeres en edad reproductiva avanzada. ^[30]
• Pretratamiento con 50 mcg de etinilestradiol tres veces al día durante dos semanas, seguido de FSH recombinante 200 UI/día por vía subcutánea. El tratamiento con etinilestradiol se mantuvo durante la estimulación con FSH. Cuando al menos un folículo alcanzó los 18 mm de diámetro y el estradiol sérico era mayor o igual a 150 pg/ML, se indujo la ovulación con una inyección intramuscular de 10.000 UI de hCG ( hormona gonadotropina coriónica humana ). Para apoyar la fase lútea se administraron 5.000 UI de hCG cada 72 horas. De 25 pacientes, 8 ovularon y 4 quedaron embarazadas. En el grupo de control no hubo ovulaciones. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 24 y 39 años con una edad promedio de 32,7. Todas las mujeres tuvieron amenorrea durante al menos 6 meses (promedio 16,75 meses) y niveles de FSH mayores o iguales a 40 mUI/mL (promedio FSH 68 mUI/ML). Los investigadores creen que este protocolo también funcionaría para mujeres en la posmenopausia temprana. ^[31]
• Etinilestradiol u otros estrógenos sintéticos junto con progesterona en fase lútea (supositorios vaginales de 200 mg dos veces al día) y soporte de estradiol. El etinilestradiol reduce los niveles elevados de FSH y luego, según la teoría, regula los sitios receptores de FSH y restaura la sensibilidad a la FSH. El etinilestradiol también tiene la ventaja de que no interfiere con la medición de los niveles séricos de estradiol endógeno. Durante la fase lútea los niveles de FSH deben mantenerse bajos para los ciclos posteriores, por lo que la fase se complementa con 4 mg ^[32] de estradiol oral. Dado que es posible que se haya producido la concepción, se utiliza estradiol en lugar del etinilestradiol sintético. ^{[33] [34] [35] [36] [37]}
• Terapia de reemplazo hormonal cíclico. ^[38]
• Los siguientes protocolos se han mostrado prometedores: dosis altas de gonadotropinas, protocolo de aumento de GnRH-a (estándar o microdosis), protocolos de interrupción, protocolo corto, ciclo natural o ciclo natural modificado y dosis bajas de hCG durante el inicio del protocolo de estimulación. ^[39]
• Conversión de agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina con protocolo de preparación de estrógenos (AACEP). Fisch, Keskintepe y Sher reportan un 35% (14 de 40) de gestación en curso en mujeres con niveles elevados de FSH (todas las mujeres habían tenido FIV previa y embriones de mala calidad); entre las mujeres de 41 a 42 años, la tasa de gestación en curso fue del 19% (5 de 26). ^[40]
• DHEA : Un reciente ensayo clínico realizado por el Centro para la Reproducción Humana de Nueva York demostró una eficacia significativa. ^{[41] [42]} Leonidas y Eudoxia Mamas informan seis casos de insuficiencia ovárica prematura. Después de dos a seis meses de tratamiento con DHEA (Dos cápsulas de 25 mg al día en cinco casos y tres cápsulas de 25 mg al día en un caso), todas las mujeres concibieron. Uno nació por cesárea, uno abortó a las 7 semanas y los cuatro restantes se informaron entre las 11 y 27 semanas de gestación. Las edades fueron de 37 a 40 años. Los niveles de FSH fueron de 30 a 112 mUI/mL. La amenorrea osciló entre 9 y 13 meses. ^[43] Además, existe evidencia sólida de que 25 mg de DHEA micronizada continua tres veces al día reduce las tasas de aborto espontáneo y aneuploidía, especialmente por encima de los 35 años. ^[44]
• Se ha informado que un tratamiento combinado con pentoxifilina y tocoferol es eficaz para mejorar los parámetros uterinos en mujeres con FOP sometidas a FIV con ovocitos de donante (FIV-OD). Tres mujeres con hormonorresistencia uterina a pesar de los altos niveles plasmáticos de estradiol (E2) recibieron tratamiento con 800 mg de pentoxifilina y 1000 UI de vitamina E durante al menos nueve meses. Tres transferencias de embriones (TE) congelados y descongelados dieron como resultado dos embarazos viables. El espesor endometrial medio aumentó de 4,9 mm (con cruces uterinas delgadas) a 7,4 mm con cruces uterinas bonitas. ^{[45] [46]} Este protocolo de tratamiento también ha revertido algunos casos de FOP iatrogénica causada por el tratamiento con radiación de todo el cuerpo. ^[47]

Investigación

Si bien la causa principal del final de los ciclos menstruales es el agotamiento de los folículos ováricos, existe cierta evidencia de que un defecto en el hipotálamo es fundamental en la transición de ciclos regulares a irregulares. Esto está respaldado por al menos un estudio en el que el trasplante de ovarios de ratas viejas a ratas jóvenes ovariectomizadas dio como resultado el desarrollo folicular y la ovulación. Además, la estimulación eléctrica del hipotálamo es capaz de restaurar la función reproductiva en animales de edad avanzada. Debido a la compleja interrelación entre el hipotálamo , la hipófisis y los ovarios ( eje HPO ), los defectos en el funcionamiento de un nivel pueden causar defectos en los otros niveles. ^[48]

Referencias

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