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MANO1

La proteína 1 expresada en derivados del corazón y de la cresta neural es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HAND1 . [5] [6] [7]

Miembro de la subclase HAND de factores de transcripción básicos Helix-loop-helix (bHLH) , el gen del transcrito 1 derivado del corazón y de la cresta neural ( HAND1) es vital para el desarrollo y la diferenciación de tres linajes embriológicos distintos, incluidas las células del músculo cardíaco. del corazón, trofoblasto de la placenta y vasculogénesis del saco vitelino. [8] [9] HAND1 , que está muy relacionado con los genes bHLH tipo torsión en la identidad de aminoácidos y la expresión embrionaria, puede formar combinaciones de homo y heterodímeros con múltiples parejas de bHLH, mediando la actividad transcripcional en el núcleo. [9] [10]

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia básica de factores de transcripción hélice-bucle-hélice. Este producto genético es uno de los dos miembros de la familia estrechamente relacionados: las proteínas HAND se expresan dentro de las cámaras ventriculares en desarrollo, la cresta neural cardíaca, el endocardio (solo HAND2) y el epicardio (solo HAND2). HAND1 se expresa en el miocardio del campo cardíaco primario y desempeña un papel esencial pero poco comprendido en la morfogénesis cardíaca.

HAND1 trabaja junto con HAND2 en el desarrollo cardíaco de embriones basándose en un sistema crucial de dosificación del gen HAND. Si HAND1 se expresa en exceso o en defecto, se pueden formar anomalías morfológicas; los más notables son el labio leporino y el paladar hendido. La expresión se modeló con una activación de la fosforilación para activar y desactivar la expresión genética que inducía las anomalías craneofaciales. [11] La experimentación con ratones knock-out causó la muerte y malformaciones cardíacas graves, como fallas en el bucle cardíaco, desarrollo ventricular deteriorado y tabicación de cámara defectuosa. Esto ayuda a la implicación de que la expresión de HAND1 es un factor para los pacientes con cardiopatía congénita. [12] Sin embargo, la falta de HAND1 en las regiones distales de la cresta neural no tiene ningún efecto sobre la formación de características craneales. [11] Se ha demostrado que la mutación de HAND1 obstaculiza el efecto de GATA4, otro factor de transcripción cardíaco vital, y está asociada con enfermedades cardíacas congénitas. [13] La falta de detección de HAND1 en el embrión en desarrollo conduce a muchos de los defectos estructurales que causan enfermedades cardíacas y deformidades faciales, mientras que la dosis de HAND1 se relaciona con la gravedad de estas enfermedades. [11]

Los factores HAND funcionan en la formación del ventrículo derecho, el ventrículo izquierdo, las arterias del arco aórtico, el epicardio y el endocardio, lo que los implica como mediadores de enfermedades cardíacas congénitas. Además, HAND1 se expresa de forma única en los trofoblastos y es esencial para la diferenciación temprana del trofoblasto. [7]

Morfogénesis cardíaca

En la tercera semana de desarrollo fetal, el corazón rudimentario (tubo cardíaco bilateralmente simétrico) sufre un bucle dextral característico, formando una estructura asimétrica con protuberancias que representan las incipientes cámaras ventricular y auricular del corazón. [14] HAND1 , que surge de células derivadas del campo cardíaco primario en la media luna cardíaca, pasa de expresarse en ambos lados del tubo cardíaco a la superficie ventral del segmento caudal del corazón y el saco aórtico, y luego se restringe a la curvatura externa. del ventrículo izquierdo en el corazón en asa. [14] [15] [16] Junto con HAND2 (un factor de transcripción bHLH), se cree que los patrones de expresión complementarios y superpuestos desempeñan un papel en la interpretación de señales asimétricas en el corazón en desarrollo, lo que conduce al bucle característico. [14] [17] Los dos se implementan en el desarrollo cardíaco de embriones basándose en un sistema crucial de dosificación del gen HAND. Si HAND1 se expresa en exceso o en defecto, se pueden formar anomalías morfológicas; los más notables son el labio leporino y el paladar hendido. La expresión se modeló con una activación de la fosforilación para activar y desactivar la expresión genética que inducía las anomalías craneofaciales. [11]

Los mutantes HAND1 también parecen desarrollar un espectro de anomalías cardíacas, como se demostró en la experimentación knock-out en el modelo de ratón, donde los ratones HAND1 nulo mostraron defectos en el tabique ventral, malformación de la válvula AV, ventrículos hipoplásicos y anomalías en el tracto de salida. [17] [18] En humanos, la evidencia de una mutación en el marco de lectura en el dominio bHLH de HAND1 se ha correlacionado con el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (una forma grave de enfermedad cardíaca congénita en la que el lado izquierdo del corazón está muy subdesarrollado), lo que ayuda a la implicación de que la expresión de HAND1 es un factor para los pacientes con la enfermedad. [12] [19]

Sin embargo, la falta de HAND1 en las regiones distales de la cresta neural no tiene ningún efecto sobre la formación de rasgos craneales. [11] Se ha demostrado que la mutación de HAND1 obstaculiza el efecto de GATA4, otro factor de transcripción cardíaco vital, y está asociada con enfermedades cardíacas congénitas. [13] La falta de detección de HAND1 en el embrión en desarrollo conduce a muchos de los defectos estructurales que causan enfermedades cardíacas y deformidades faciales, mientras que la dosis de HAND1 se relaciona con la gravedad de estas enfermedades. [11]

Diferenciación del trofoblasto

Además, HAND1 se expresa de forma única en los trofoblastos y es esencial para la diferenciación temprana de las células gigantes del trofoblasto. [20] Las células gigantes del trofoblasto son necesarias para que se produzca el desarrollo de la placenta y participan en procesos vitales como la implantación del blastocisto, la remodelación de la decidua materna y la secreción de hormonas. [20] La importancia de esta relación se demuestra en ratones mutantes nulos de HAND1 , que muestran anomalías significativas en el desarrollo del trofoblasto, como un cono ectoplacentario reducido, un saco vitelino parietal delgado y una densidad reducida de células gigantes del trofoblasto. [21] Estos embriones mutantes homocigotos HAND1 nulos fueron detenidos por E7.5 de la gestación, aunque podrían salvarse mediante la contribución de células de tipo salvaje al trofoblasto. [21]

Vasculogénesis del saco vitelino

HAND1, expresado en niveles elevados en las membranas extraembrionarias durante todo el desarrollo, también desempeña un papel funcional en el desarrollo vascular del saco vitelino. [22] Aunque no es estrictamente necesario para la vasculogénesis, los datos han demostrado que HAND1 contribuye al ajuste fino de la respuesta vasculogénica en el saco vitelino, reclutando células del músculo liso para la red endotelial para refinar el plexo endotelial primitivo a un sistema vascular funcional. sistema. [22] [9] Esta relación se ha demostrado en el modelo de ratón nulo HAND1 , donde los embriones que carecían del gen HAND1 tenían un defecto vascular del saco vitelino causado por la falta de refinamiento de la vasculatura que conduce a la acumulación de células hematopoyéticas entre el saco vitelino y el amnios. [22]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000113196 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000037335 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .