Las regiones determinantes de complementariedad ( CDR ) son segmentos polipeptídicos de las cadenas variables de las inmunoglobulinas (anticuerpos) y los receptores de células T , generados por las células B y las células T respectivamente. Las CDR son donde estas moléculas se unen a su antígeno específico y su estructura/secuencia determina la actividad de unión del anticuerpo respectivo. Un conjunto de CDR constituye un parátopo o el sitio de unión del antígeno. Como las partes más variables de las moléculas, las CDR son cruciales para la diversidad de especificidades de antígeno generadas por los linfocitos .
Las interacciones anticuerpo-antígeno son muy específicas y aquellas que tienen una alta afinidad interactuarán con una mayor fuerza de unión y desencadenarán respuestas inmunitarias posteriores. La fuerza de la unión entre el epítopo del antígeno y el paratopo del anticuerpo determinará la afinidad de la interacción. [1]
Hay tres CDR (CDR1, CDR2 y CDR3), dispuestos de forma no consecutiva, en la secuencia de aminoácidos de un dominio variable de un receptor de antígeno. Tres se pueden encontrar en la cadena ligera, denominada L1 a L3, y tres en la cadena pesada, denominada H1 a H3. [2] Dado que los receptores de antígeno suelen estar compuestos por dos dominios variables (en dos cadenas polipeptídicas diferentes, cadena pesada y ligera ), hay seis CDR para cada receptor de antígeno que pueden entrar en contacto colectivamente con el antígeno. Una sola molécula de anticuerpo tiene dos receptores de antígeno y, por lo tanto, contiene doce CDR en total. Hay tres bucles de CDR por dominio variable en los anticuerpos. Se pueden encontrar sesenta CDR en una molécula de IgM pentamérica , que está compuesta por cinco anticuerpos y tiene una mayor avidez como resultado de la afinidad colectiva de todos los sitios de unión al antígeno combinados.
Dado que la mayor parte de la variación de secuencia asociada con las inmunoglobulinas y los receptores de células T se encuentran en los CDR, a estas regiones a veces se las denomina regiones hipervariables . [3] Dentro del dominio variable , CDR1 y CDR2 se encuentran en la región variable (V) de una cadena polipeptídica, y CDR3 incluye algunas de V, todas las regiones de diversidad (D, solo cadenas pesadas) y de unión (J). [4] CDR3 es la más variable. La secuencia de la región V sufre un reordenamiento durante el desarrollo de las células B, llamado recombinación somática . Este reordenamiento de la región V es donde se codifican y diversifican CDR-L3 y CDR-H3, mientras que los otros cuatro CDR se generan en la línea germinal. La diversificación de CDR-H3 finalmente dará a los anticuerpos su especificidad y capacidad para reconocer antígenos [5]
Otros factores contribuyen a la interacción anticuerpo-antígeno, incluidos los residuos de aminoácidos. Los residuos ubicados en posiciones particulares de un bucle de CDR se utilizan para clasificar las estructuras canónicas. [5] Los residuos polares no cargados, especialmente serina y tirosina, se encuentran en las CDR en una proporción de concentración alta. Estos residuos contribuyen significativamente a los enlaces de hidrógeno directos entre el antígeno y el anticuerpo. Las interacciones de enlaces de hidrógeno inducirán la actividad enzimática de una enzima; por lo tanto, cuantos más enlaces de hidrógeno estén presentes en el sitio de unión anticuerpo-antígeno, se obtendrá una estructura de unión más fuerte y estable. [1]
La estructura terciaria de un anticuerpo es importante para analizar y diseñar nuevos anticuerpos. La estructura y secuencia de los seis CDR combinados determinará la actividad de unión del receptor de antígeno en un anticuerpo o receptor de células T. Los CDR se han separado en clases canónicas en función de sus longitudes de bucle variables, que se utilizan comúnmente para diferenciar los CDR entre sí. La relación estructural entre CDRS de diferente longitud se basa en componentes independientes de la longitud, como su secuencia, y puede caracterizar aún más los CDR. [5] Los bucles, o estructuras tridimensionales de los CDR no H3 (todos los CDR excepto H3) de los anticuerpos han sido agrupados y clasificados por Chothia et al. [6] y más recientemente por North et al. [7]. El modelado de homología es un método computacional para construir estructuras terciarias a partir de secuencias de aminoácidos. Las llamadas reglas H3 son reglas empíricas para construir modelos de CDR3. [8]