En biología molecular , una región marco es una subdivisión de la región variable (Fab) del anticuerpo . La región variable está compuesta por siete regiones de aminoácidos, cuatro de las cuales son regiones marco y tres de las cuales son regiones hipervariables. [1] La región marco constituye aproximadamente el 85% de la región variable. [2] Ubicadas en las puntas de la molécula en forma de Y, las regiones marco son responsables de actuar como un andamiaje para las regiones determinantes de complementariedad (CDR), también conocidas como regiones hipervariables , del Fab. Estas CDR están en contacto directo con el antígeno y están involucradas en la unión del antígeno, mientras que las regiones marco apoyan la unión de la CDR al antígeno [3] y ayudan a mantener la estructura general de los cuatro dominios variables en el anticuerpo. [4] Para aumentar su estabilidad, la región marco tiene menos variabilidad en sus secuencias de aminoácidos en comparación con la CDR. [2]
El anticuerpo tiene una estructura tridimensional con láminas plegadas beta y hélices alfa. [5] El anticuerpo se pliega de modo que las regiones variables forman tres bucles con las regiones de estructura plegadas unas sobre otras y las regiones CDR en las puntas de cada uno de estos bucles en contacto directo con el antígeno. [5] [6] [7] Los residuos individuales en la región de estructura se pueden dividir en dos categorías, dependiendo de si están en contacto directo con el antígeno. Los residuos de estructura que entran en contacto con el antígeno son parte del sitio de unión del anticuerpo y se ubican ya sea cerca en secuencia de las CDR o en proximidad cercana a la CDR cuando se encuentran en la estructura tridimensional plegada. [4] Los residuos de estructura que no entran en contacto con el antígeno afectan la unión indirectamente al ayudar en el soporte estructural de la CDR. Esto permite que la CDR adopte la orientación y posición correctas para que quede expuesta en la superficie de la cadena lista para unirse a un antígeno. [2]
Las regiones de estructura son regiones altamente conservadas de la porción variable del anticuerpo. La razón evolutiva para la conservación de estas regiones es apoyar el plegamiento adecuado del anticuerpo, lo que permite que las regiones CDR se estabilicen. El plegamiento en FR conduce a la flexibilidad de la estructura del anticuerpo o a la rigidez de la región de unión del anticuerpo. [8] [9]
Las mutaciones en las regiones de estructura de los anticuerpos se producen en las células por hipermutación somática y durante la maduración de la afinidad del anticuerpo. In vitro, las mutaciones de FR pueden ocurrir por causa natural o por exposición a mutágenos . [8] [9] Estudios recientes de mutaciones de la estructura implican que la flexibilidad o rigidez de la región de estructura podría alterar la especificidad del anticuerpo para su epítopo previsto. Si bien la región de estructura no interactúa directamente con el antígeno, su estructura determina si los CDR pueden interactuar con el antígeno. Si las regiones CDR tienen una alta afinidad por el epítopo del antígeno, se ha descubierto que es más eficaz tener una región de estructura más rígida. Cuando el CDR no tiene una alta afinidad por el antígeno, las mutaciones en el FR que crean una estructura más flexible pueden permitir una mayor maduración de la afinidad. [8]
Las mutaciones naturales en la región variable se deben típicamente a la activación de la citidina desaminasa inducida (AID). La AID conduce a la desaminación de la citosina a uracilo en el ADN y da como resultado una hipermutación somática. Esta hipermutación somática permite el cambio de clase de inmunoglobulina , pero también da como resultado la maduración de la afinidad del anticuerpo. Las CDR son las áreas de las regiones variables en contacto con el antígeno y, por lo tanto, vemos la mayor mutación en estas regiones. Sin embargo, las regiones marco del anticuerpo también están mutadas. Los estudios han demostrado que cuando se bloquea la mutación en la CDR y solo se muta la FR, ciertas mutaciones pueden conducir a un aumento de la expresión y la termoestabilidad del anticuerpo en su conjunto. [9] La humanización de anticuerpos es un ejemplo de ingeniería genética beneficiosa en la medicina actual. [10] El anticuerpo humanizado se refiere a la creación de anticuerpos no humanos in vivo y en respuesta al antígeno, luego al aislamiento y humanización de las regiones marco y constante. Se ha descubierto que, si bien estos anticuerpos permanecen relativamente intactos tras la transición, estas modificaciones también pueden provocar una disminución de la afinidad de unión en las regiones de la estructura humanizada y dar lugar a un plegamiento inadecuado en los seres humanos. Se cree que esta observación se debe al papel de la región de la estructura en la estructura del anticuerpo. [10]
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