Los liposomas catiónicos son estructuras esféricas que contienen lípidos cargados positivamente . Los liposomas catiónicos pueden variar en tamaño entre 40 nm y 500 nm, y pueden tener una bicapa lipídica (monolaminar) o múltiples bicapas lipídicas (multilaminar). [1] La carga positiva de los fosfolípidos permite que los liposomas catiónicos formen complejos con ácidos nucleicos cargados negativamente ( ADN , ARNm y ARNip ) a través de interacciones iónicas . Al interactuar con los ácidos nucleicos, los liposomas catiónicos forman grupos de vesículas agregadas. [2] Estas interacciones permiten que los liposomas catiónicos se condensen y encapsule diversos agentes terapéuticos y de diagnóstico en su compartimento acuoso o en su bicapa lipídica. [3] [4] Estos complejos de liposomas catiónicos y ácido nucleico también se conocen como lipoplexes . Debido a la carga positiva general de los liposomas catiónicos, interactúan con membranas celulares cargadas negativamente más fácilmente que los liposomas clásicos. [3] Esta carga positiva también puede crear algunos problemas in vivo , como la unión a proteínas plasmáticas en el torrente sanguíneo, lo que conduce a la opsonización. [5] Estos problemas pueden reducirse optimizando las propiedades físicas y químicas de los liposomas catiónicos a través de su composición lipídica. [5] Los liposomas catiónicos se investigan cada vez más para su uso como vectores de administración en terapia génica debido a su capacidad para transfectar células de manera eficiente. [3] [4] Una aplicación común de los liposomas catiónicos es la administración de fármacos contra el cáncer. [3]
En la década de 1960, Alec D. Bangham descubrió los liposomas como bicapas lipídicas concéntricas que rodean un centro acuoso , basándose en su investigación en el Instituto Babraham de la Universidad de Cambridge. [6] [7] Las primeras formulaciones se diseñaron utilizando lípidos totalmente naturales . [6] En 1987, Philip Felgner publicó el primer enfoque para el uso de lípidos catiónicos para transfectar ADN en células, [8] basado en su investigación sobre lípidos catiónicos en Syntex de 1982 a 1988. [9] Felgner introdujo el primer lípido catiónico utilizado para entrega de genes, cloruro de N -[1-(2,3-dioleiloxi)propil]-N , N , N - trimetilamonio (DOTMA). [10]
El uso de lípidos catiónicos ayuda a mejorar la estabilidad general y la eficiencia de los liposomas. Aunque los propios lípidos catiónicos son capaces de encapsular ácidos nucleicos en liposomas, la eficiencia de la transfección es baja debido a un proceso conocido como escape endosómico . Los lípidos que son capaces de desestabilizar las membranas endosómicas y facilitar el escape endosómico se conocen como lípidos fusogénicos. La adición de lípidos auxiliares a los lípidos catiónicos demuestra una eficacia de transfección mucho mayor. [3]
Los liposomas catiónicos con una mayor eficiencia de transfección están compuestos por un fosfolípido catiónico y algunos lípidos auxiliares neutros. Un fosfolípido catiónico de uso común es DOTMA, y un lípido auxiliar fusogénico de uso común es dioleoil fosfatidiletanolamina (DOPE). Un par de lípidos auxiliares neutros de uso común son el colesterol y el lípido polietilenglicol (PEG) . [3] Todos estos componentes son biocompatibles y biodegradables en el cuerpo humano, lo que convierte a los liposomas catiónicos en un vector útil de administración de genes. [6]
Debido a que cada uno de los fosfolípidos tiene una cola hidrofóbica y un grupo de cabeza hidrofílica , pueden formar una bicapa lipídica con las cabezas hidrofílicas hacia afuera y las colas hidrofóbicas hacia adentro. La adición de DOPE además de DOTMA promueve el escape endosomal de ácidos nucleicos al citosol cuando el lípido catiónico se fusiona a una membrana endosómica. [3] La adición de colesterol ayuda a estabilizar el liposoma y a encapsular más eficientemente los ácidos nucleicos. La regulación de la estructura y flexibilidad de la bicapa lipídica con colesterol permite un ensamblaje más denso de fosfolípidos. [5] El PEG-lípido se une a la superficie exterior del liposoma, actuando como una capa protectora y reduciendo la formación de una corona proteica. [3] La presencia de PEG en la superficie del liposoma aumenta drásticamente el tiempo de circulación sanguínea de los liposomas catiónicos. [5] [6]
Los liposomas catiónicos se fabrican de manera similar a los liposomas . Existen múltiples procesos que se pueden utilizar para formar liposomas catiónicos, como sonicación , extrusión y agitación vorticial . Sin embargo, las fuerzas de corte asociadas con estos métodos son capaces de dañar los ácidos nucleicos antes de la encapsulación. La microfluídica es un campo que se está investigando actualmente con el fin de formar liposomas catiónicos sin las fuerzas de corte y los daños asociados con los métodos actuales. [11]
Los liposomas catiónicos pueden administrar ácidos nucleicos al interior de la célula a través de una vía endocitotica o mediante la fusión de membranas celulares. [3] [12] Los liposomas catiónicos fusogénicos liberan casi exclusivamente ácidos nucleicos a través de la fusión de la membrana celular. [3] La fusión entre liposomas catiónicos cargados positivamente y superficies celulares cargadas negativamente entrega eficientemente el ADN directamente a través de la membrana plasmática . Este proceso evita la ruta endosomal - lisosomal , lo que conduce a la degradación de las formulaciones de liposomas aniónicos . [13] Los liposomas catiónicos en la fase laminar liberan ácidos nucleicos mediante endocitosis , específicamente endocitosis mediada por clatrina (CME), endocitosis mediada por caveolas (CavME) y macropinocitosis. [3]
Después de la administración in vivo , los liposomas catiónicos son biodegradables debido a la presencia de enzimas endógenas que pueden digerir los lípidos. [14]
Paclitaxel (PTX) es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar muchos tipos de cáncer, como el cáncer de ovario, el cáncer de mama y el cáncer de páncreas. [7] PTX actúa inhibiendo el crecimiento de células endoteliales tumorales; sin embargo, tiene problemas de administración in vivo causados por sus propiedades físicas y farmacocinéticas desfavorables. Los estudios han demostrado que algunos pacientes que toman PTX experimentan reacciones adversas, como nefrotoxicidad y neurotoxicidad. [7] [15]
EndoTAG-1 de SynCore Bio es una formulación de liposomas catiónicos con PTX integrado. El lípido catiónico utilizado en esta formulación es dioleoiloxipropiltrimetilamonio (DOTAP). [16] El liposoma catiónico incluido en PTX interactúa con las células endoteliales tumorales cargadas negativamente necesarias para la angiogénesis tumoral , con el fin de reducir el suministro de sangre al tumor. [7] [16] A través de este mecanismo, EndoTAG-1 puede prevenir la angiogénesis en el tumor, lo que a su vez inhibe el crecimiento del tumor. [16] EndoTAG-1 se encuentra actualmente bajo investigación de ensayo clínico de fase III y está dirigido específicamente al adenocarcinoma de páncreas cuando se usa en combinación con gemcitabina . [17]
Se ha demostrado que la carga positiva de los lípidos catiónicos tiene efectos citotóxicos , ya que estos lípidos pueden activar varias vías de señalización celular proapoptóticas y proinflamatorias . [10] La naturaleza catiónica de estos lípidos está asociada con la estructura del grupo principal. [10] En particular, se encontró que los grupos principales de amonio cuaternario de algunos lípidos catiónicos (por ejemplo, DOTMA) son más citotóxicos que los grupos principales peptídicos de otros lípidos catiónicos. [10] Este efecto citotóxico se puede reducir mediante la adición de PEG en la superficie del liposoma catiónico. [3] [5] [6]
Si se administran mediante administración intravenosa , los liposomas catiónicos pueden provocar opsonización, que es una respuesta inmunitaria que se produce cuando las opsoninas marcan patógenos extraños para eliminarlos mediante fagocitosis. [3] [18] Debido a su carga positiva, los liposomas catiónicos se unen a varias proteínas plasmáticas , formando una corona de proteínas en su superficie y cambiando completamente su identidad biológica. [3] Esta nueva identidad biológica hace que las opsoninas los etiqueten como patógenos y fomenta la eliminación a través de la eliminación fagocítica. [3]
{{cite journal}}
: Citar diario requiere |journal=
( ayuda )