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Amilina

Secuencia de aminoácidos de amilina con puente disulfuro y sitios de escisión de la enzima degradadora de insulina indicados con flechas

La amilina , o polipéptido amiloide de los islotes ( IAPP ), es una hormona peptídica de 37 residuos . [5] Se cosecreta con la insulina de las células β pancreáticas en una proporción de aproximadamente 100:1 (insulina:amilina). La amilina desempeña un papel en la regulación glucémica al retardar el vaciamiento gástrico y promover la saciedad, previniendo así los picos posprandiales en los niveles de glucosa en sangre.

La IAPP se procesa a partir de una secuencia codificante de 89 residuos . El polipéptido amiloide proislote (proIAPP, proamilina, proteína proislote) se produce en las células beta pancreáticas (células β) como un propéptido de 67 aminoácidos y 7404 Dalton y sufre modificaciones postraduccionales, incluida la escisión por proteasa para producir amilina. [6]

Síntesis

ProIAPP consta de 67 aminoácidos , que siguen a un péptido señal de 22 aminoácidos que se escinde rápidamente después de la traducción de la secuencia codificante de 89 aminoácidos. La secuencia humana (desde el extremo N al C ) es:

(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. [6] [7] El péptido señal se elimina durante la traducción de la proteína y el transporte al retículo endoplásmico. Una vez dentro del retículo endoplásmico, se forma un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína números 2 y 7. [8] Más tarde en la vía secretora, el precursor sufre proteólisis adicional y modificación postraduccional (indicada por ^ ) . 11 aminoácidos son eliminados del extremo N por la enzima proproteína convertasa 2 (PC2) mientras que 16 son eliminados del extremo C de la molécula proIAPP por la proproteína convertasa 1/3 (PC1/3). [9] En el extremo C, la carboxipeptidasa E elimina los residuos terminales de lisina y arginina . [10] El aminoácido glicina terminal que resulta de esta escisión permite que la enzima peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM) agregue un grupo amina . Después de esto, se completa la transformación de la proteína precursora proIAPP a la IAPP biológicamente activa (secuencia IAPP: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY). [6]

Regulación

En la medida en que tanto la IAPP como la insulina son producidas por las células β pancreáticas , la función deteriorada de las células β (debido a la lipotoxicidad y la glucotoxicidad) afectará la producción y liberación de insulina y de IAPP. [11]

La insulina y la IAPP están reguladas por factores similares, ya que comparten un motivo promotor regulador común . [12] El promotor de la IAPP también se activa por estímulos que no afectan a la insulina, como el factor de necrosis tumoral alfa [13] y los ácidos grasos . [14] Una de las características definitorias de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina . Esta es una condición en la que el cuerpo no puede utilizar la insulina de manera efectiva, lo que resulta en un aumento de la producción de insulina; dado que la proinsulina y la proIAPP se secretan conjuntamente, esto también resulta en un aumento en la producción de proIAPP. Aunque se sabe poco sobre la regulación de la IAPP, su conexión con la insulina indica que los mecanismos reguladores que afectan a la insulina también afectan a la IAPP. Por lo tanto, los niveles de glucosa en sangre juegan un papel importante en la regulación de la síntesis de proIAPP.

Función

La amilina forma parte del páncreas endocrino y contribuye al control de la glucemia . El péptido se secreta desde los islotes pancreáticos hacia la circulación sanguínea y es eliminado por las peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina.

La función metabólica de la amilina está bien caracterizada como un inhibidor de la aparición de nutrientes [especialmente glucosa] en el plasma. [15] Por lo tanto, funciona como un socio sinérgico de la insulina , con la que se cosecreta de las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto general es reducir la velocidad de aparición (Ra) de glucosa en la sangre después de comer; esto se logra mediante la desaceleración coordinada del vaciamiento gástrico, la inhibición de la secreción digestiva [ácido gástrico, enzimas pancreáticas y eyección de bilis] y una reducción resultante en la ingesta de alimentos. La aparición de nueva glucosa en la sangre se reduce al inhibir la secreción de la hormona gluconeogénica glucagón . Estas acciones, que se llevan a cabo principalmente a través de una parte sensible a la glucosa del tronco encefálico, el área postrema , pueden ser anuladas durante la hipoglucemia. En conjunto, reducen la demanda total de insulina. [16]

La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados calcitonina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina . [15]

Los roedores con deficiencia de amilina no presentan una reducción normal del apetito después del consumo de alimentos. [ cita requerida ] Debido a que es un péptido amidado, como muchos neuropéptidos , se cree que es responsable del efecto sobre el apetito.

Estructura

La forma humana de IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de cisteína 2 y 7. Tanto el extremo C amidado como el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina. [8] La IAPP es capaz de formar fibrillas amiloides in vitro . Dentro de la reacción de fibrilación, las estructuras prefibrilares tempranas son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta y de insuloma. [8] Las estructuras de fibra amiloide posteriores también parecen tener algún efecto citotóxico en los cultivos celulares. Los estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no necesariamente la forma más tóxica de las proteínas/péptidos amiloides en general. Un péptido que no forma fibrillas (1–19 residuos de amilina humana) es tóxico como el péptido de longitud completa, pero el segmento respectivo de amilina de rata no lo es. [17] [18] [19] También se demostró mediante espectroscopia de RMN de estado sólido que el fragmento 20-29 de la amilina humana fragmenta las membranas. [20] Las ratas y los ratones tienen seis sustituciones (tres de las cuales son sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas amiloides, aunque no completamente como se ve por su propensión a formar fibrillas amiloides in vitro . [21] [22] La IAPP de rata no es tóxica para las células beta cuando se sobreexpresa en roedores transgénicos.

Historia

Antes de que la deposición de amilina se asociara con la diabetes , ya en 1901 los científicos describieron el fenómeno de la "hialinización de los islotes", que se podía encontrar en algunos casos de diabetes. [23] [24] Un estudio exhaustivo de este fenómeno fue posible mucho más tarde. En 1986, se logró aislar un agregado de un tumor productor de insulina , se caracterizó una proteína llamada IAP (Insulinoma A myloid Peptide ) y se aislaron amiloides del páncreas de un paciente diabético, pero el material aislado no fue suficiente para una caracterización completa. [25] Esto se logró solo un año después por dos equipos de investigación cuya investigación fue una continuación del trabajo de 1986. [26] [27]

Importancia clínica

Se ha vinculado la proIAPP con la diabetes tipo 2 y la pérdida de células β de los islotes. [28] La formación de amiloide en los islotes , iniciada por la agregación de proIAPP, puede contribuir a esta pérdida progresiva de células β de los islotes. Se cree que la proIAPP forma los primeros gránulos que permiten que la IAPP se agregue y forme amiloide, lo que puede conducir a la apoptosis inducida por amiloide de las células β.

La IAPP se secreta simultáneamente con la insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 produce una mayor demanda de producción de insulina, lo que da lugar a la secreción de proinsulina. [29] La proIAPP se secreta simultáneamente, sin embargo, las enzimas que convierten estas moléculas precursoras en insulina e IAPP, respectivamente, no son capaces de satisfacer los altos niveles de secreción, lo que en última instancia conduce a la acumulación de proIAPP.

En particular, el procesamiento deficiente de proIAPP que ocurre en el sitio de escisión N-terminal es un factor clave en la iniciación del amiloide. [29] La modificación postraduccional de proIAPP ocurre tanto en el extremo carboxilo como en el extremo amino, sin embargo, el procesamiento del extremo amino ocurre más tarde en la vía secretora . Esta podría ser una razón por la que es más susceptible al procesamiento deficiente en condiciones donde la secreción es muy demandada. [10] Por lo tanto, las condiciones de la diabetes tipo 2 (altas concentraciones de glucosa y mayor demanda secretora de insulina y IAPP) podrían conducir al procesamiento deficiente del extremo N-terminal de proIAPP. El proIAPP no procesado puede entonces servir como núcleo sobre el cual la IAPP puede acumularse y formar amiloide. [30]

La formación de amiloide podría ser un mediador importante de la apoptosis, o muerte celular programada, en las células β de los islotes. [30] Inicialmente, la proIAPP se agrega dentro de vesículas secretoras dentro de la célula. La proIAPP actúa como una semilla, recolectando IAPP madura dentro de las vesículas, formando amiloide intracelular. Cuando se liberan las vesículas, el amiloide crece a medida que recolecta aún más IAPP fuera de la célula. El efecto general es una cascada de apoptosis iniciada por la afluencia de iones hacia las células β.

Esquema general de la formación de amiloide

En resumen, el deterioro del procesamiento N-terminal de proIAPP es un factor importante que inicia la formación de amiloide y la muerte de las células β. Estos depósitos de amiloide son características patológicas del páncreas en la diabetes tipo 2. Sin embargo, todavía no está claro si la formación de amiloide está involucrada en la diabetes tipo 2 o es simplemente una consecuencia de ella. [29] No obstante, está claro que la formación de amiloide reduce el funcionamiento de las células β en pacientes con diabetes tipo 2. Esto sugiere que reparar el procesamiento de proIAPP puede ayudar a prevenir la muerte de las células β, ofreciendo así esperanza como un posible enfoque terapéutico para la diabetes tipo 2.

Los depósitos de amiloide derivados del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP, o amilina) se encuentran comúnmente en los islotes pancreáticos de pacientes que padecen diabetes mellitus tipo 2 o que contienen un cáncer de insulinoma . Si bien la asociación de la amilina con el desarrollo de la diabetes tipo 2 se conoce desde hace algún tiempo, [ cita requerida ] su papel directo como causa ha sido más difícil de establecer. Algunos estudios sugieren que la amilina, como el beta-amiloide relacionado (Abeta) asociado con la enfermedad de Alzheimer , puede inducir la muerte celular apoptótica en las células beta productoras de insulina , un efecto que puede ser relevante para el desarrollo de la diabetes tipo 2. [31]

Un estudio de 2008 informó de un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas inducidas por la dieta al restaurar la sensibilidad hipotalámica a la leptina. [32] Sin embargo, en los ensayos clínicos, el estudio se detuvo en la Fase 2 en 2011 cuando se produjo un problema relacionado con la actividad de los anticuerpos que podría haber neutralizado el efecto de pérdida de peso de la metreleptina en dos pacientes que tomaron el fármaco en un estudio clínico completado previamente. El estudio combinó metreleptina, una versión de la hormona humana leptina, y pramlintida, que es el fármaco para la diabetes Symlin de Amylin, en una única terapia para la obesidad. [33] Un estudio proteómico mostró que la amilina humana comparte objetivos de toxicidad comunes con la beta-amiloide (Abeta), lo que sugiere que la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer comparten mecanismos de toxicidad comunes. [34]

Farmacología

En 2005 se aprobó un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 26 y 29, o pramlintida (nombre comercial Symlin ), para uso en adultos con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2. La insulina y la pramlintida, inyectadas por separado pero ambas antes de una comida, trabajan juntas para controlar la excursión de glucosa posprandial. [35]

La amilina se degrada en parte por la enzima que degrada la insulina . [36] [37] Otro análogo de acción prolongada de la amilina es la cagrilintida que está desarrollando Novo Nordisk (ahora en ensayos de fase 3 con el nombre de marca propuesto CagriSema coformulado con semaglutida como una inyección subcutánea una vez por semana) como una medida para tratar la diabetes tipo II y la obesidad.

Receptores

Parece haber al menos tres complejos receptores distintos a los que la amilina se une con alta afinidad. Los tres complejos contienen el receptor de calcitonina en el núcleo, más una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor , RAMP1 , RAMP2 o RAMP3 . [38]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos