Hijo de una familia judía neoyorkina, Lionel Trilling se educó en la Universidad de Columbia, donde fue contemporáneo de Meyer Schapiro, Jacques Barzun, Clifton Fadiman y Whittaker Chambers.
Trilling empezó dando clases en Columbia en 1932, donde obtuvo la cátedra en 1948.
Sus artículos y conferencias destacaron por su claridad y profundidad; y el Times londinense lo destacó pronto como uno de los más destacados intérpretes literarios de habla inglesa.
Influyó mucho en su Universidad y marcó a varias generaciones de estudiantes; entre sus muchos alumnos, fue mentor del conservador Norman Podhoretz, pero Trilling, crítico matizado de la llamada 'New Left' no se abrazó a los neoconservadores.
También contribuyó de manera regular a la Partisan Review y fundó con John Crowe Ransom la Kenyon Review.