Linfoma difuso de células B grandes con centro germinal similar a células B

Tipo de cáncer

Los perfiles de expresión genética han revelado que el linfoma difuso de células B grandes ( DLBCL ) está compuesto por al menos 3 subgrupos diferentes, cada uno con mecanismos oncogénicos distintos que responden a las terapias de diferentes maneras. Los DLBCL similares a células B del centro germinal (GCB) parecen surgir de células B del centro germinal normales , mientras que se cree que los DLBCL similares a células B activadas (ABC) surgen de células B del centro posgerminal que se detienen durante la diferenciación plasmocítica. ^[1] Las diferencias en la expresión genética entre el DLBCL GCB y el DLBCL ABC son tan amplias como las diferencias entre los distintos tipos de leucemia, pero estas afecciones históricamente se han agrupado y tratado como la misma enfermedad. ^{[2] [ ¿ Fuente médica poco confiable? ]}

Genética

En el 45 % de los DLBCL GCB se encuentra presente una translocación genética entre el cromosoma 14 (que contiene el locus de la cadena pesada del anticuerpo) y el cromosoma 18 (que contiene el locus BCL-2), pero nunca se ha encontrado en los DLBCL ABC. ^[2] Esta translocación T(14,18) coloca el gen BCL-2 cerca del potenciador del gen de la cadena pesada y da como resultado la sobreexpresión de la proteína Bcl-2. Las proteínas Bcl-2 evitan la activación de las caspasas que conducen a la muerte celular programada (apoptosis). ^{[3] [ fuente autopublicada ? ]}

La activación de la vía del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas ( NF-κB ) se encuentra solo en los DLBCL ABC y no en los DLBCL GCB. ^[2]

El DLBCL GCB muestra amplificación del grupo de microARN oncogénico mir-17–92 y eliminación del supresor tumoral PTEN, pero estos eventos no se han encontrado en el DLBCL ABC ^[1]

Proceso normal de maduración de células B

Las células B se forman en la médula ósea y sufren una reorganización genética para desarrollar receptores de células B (BCR) que se unen a un antígeno específico. Una vez activadas por un antígeno, las células B proliferan y se diferencian aún más en células plasmáticas y células B de memoria. ^[4] Las células B que no han encontrado un antígeno se denominan células B vírgenes. Cuando las células B vírgenes encuentran un antígeno, una de las vías que pueden seguir es a través del entorno del centro germinal. Las células B dentro del centro germinal proliferan y sufren una hipermutación somática de inmunoglobulina (SHM) de los genes de la región IgV para revisar sus receptores de antígeno. La reorganización de los genes hace que las células sean capaces de generar anticuerpos con una afinidad mayor o menor al antígeno específico. Las células dendríticas foliculares y las células T ayudan a seleccionar las células B que tienen una alta afinidad al antígeno para una mayor diferenciación en células plasmáticas y células de memoria. Una gran fracción de las células B del centro germinal adquieren mutaciones somáticas que prohíben la unión del antígeno y sufren apoptosis. ^[5]

Fisiopatología

Dos mecanismos oncogénicos que parecen estar activos en el DLBCL GCB son la prevención de la apoptosis y el bloqueo de la diferenciación terminal.

Prevención de la apoptosis

Las células B normales del centro germinal parecen estar preparadas para la apoptosis a menos que sean seleccionadas para avanzar a la siguiente etapa de diferenciación. La mayoría de las células B normales del centro germinal expresan niveles bajos de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2. ^[4] En los DLBCL de GBC, la translocación T(14,18) puede resultar en un aumento de la proteína Bcl-2, lo que puede reducir la cantidad de células que experimentan apoptosis. ^{[ cita requerida ]}

Bloqueo de la diferenciación

El bloqueo de la diferenciación de las células B del centro germinal es peligroso porque las células están programadas para dividirse rápidamente en esta etapa. El SHM que se produce en el centro germinal también puede dirigirse a loci no inmunoglobulina y puede ser responsable de la translocación del gen BCL-6. Los genes BCL-6 están involucrados en varios procesos celulares que pueden afectar la capacidad de la célula B para diferenciarse y proliferar. Los genes BCL-6 producen proteínas BCL-6. Estas proteínas trabajan con otros factores de transcripción (BLIMP1, PAX5, XBP1) para formar un circuito regulador que controla la progresión de las células B del centro germinal a células plasmáticas. Las proteínas BCL-6 reprimen los genes involucrados en la diferenciación terminal y promueven la proliferación al bloquear la expresión de un inhibidor del ciclo celular (p27KIP1). BCL-6 también es un inhibidor de la senescencia celular. La senescencia celular es una respuesta programada que impide que una célula se divida después de un cierto número de divisiones celulares. ^[4]

Tratamiento

Los pacientes con LDCBG tienen un riesgo mayor cuando sufren una recaída temprana después de la quimioterapia con R-CHOP y tienen una respuesta deficiente a los tratamientos de segunda línea que contienen rituximab, incluso cuando estos regímenes implican una terapia de dosis alta y un trasplante autólogo de células madre. ^[6] Aproximadamente la mitad de los pacientes con LDCBG desarrollan células resistentes a CHOP. Un estudio de líneas celulares de LDCBG indicó que las proteínas 14-3-3ζ pueden desempeñar un papel en la mediación de la resistencia de las células de LDCBG a CHOP. Las proteínas 14-3-3 ejercen una actividad antiapoptótica al interferir con la función de las proteínas solo BH3 y se han validado como un objetivo molecular potencial para el desarrollo terapéutico contra el cáncer en otros tipos de cánceres. ^[7]

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se obtienen inyectando células cancerosas humanas en ratones para que sus sistemas inmunitarios creen anticuerpos contra antígenos extraños. Los anticuerpos monoclonales se dirigen a antígenos específicos de las células cancerosas y pueden mejorar la respuesta inmunitaria del paciente. Se pueden administrar solos o unidos (conjugados) a fármacos contra el cáncer, radioisótopos u otros modificadores de la respuesta biológica. Existen varios mecanismos terapéuticos para los anticuerpos monoclonales: ^{[ cita requerida ]}

1. Inicia directamente la apoptosis en las células objetivo.
2. Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC): recluta monocitos, macrófagos y células asesinas naturales para destruir las células objetivo.
3. Citotoxicidad dependiente del complemento (CDC): inicia el sistema del complemento que activa el complejo de ataque a la membrana provocando lisis y muerte celular.
4. Administra quimioterapia o radiación de manera dirigida, lo que permite administrar concentraciones más altas.

Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de neoplasias malignas de células B ^[8]

• CD20. Aproximadamente el 95% de los linfomas de células B expresan CD20, pero el CD20 no es crítico para la supervivencia de las células B. Las células B clonales mutan espontáneamente la región idiotípica de su inmunoglobulina. Esta alta tasa de mutación las hace propensas a la selección de células B que carecen del antígeno CD20 después del tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos al CD20. Como resultado, el CD20 puede perder su eficacia como objetivo después de tan solo uno o dos tratamientos con anticuerpos monoclonales como el rituximab. ^[9] Un estudio en Japón encontró que aproximadamente el 26% de los pacientes con linfoma de células B en recaída perdieron la expresión del CD20 durante el tratamiento con rituximab. Las pruebas de laboratorio que involucraron 5-Aza mostraron que la expresión del CD20 y la sensibilidad al rituximab podrían restaurarse en algunos casos utilizando un tratamiento farmacológico epigenético. ^[10]
  • Rituximab (Rituxan. El mecanismo de acción de Rituximab contra el DLBCL no se entiende completamente, pero los estudios sugieren que el rituximab modula las vías de transducción de señales celulares y moleculares que regulan la expresión de bcl-2. La interacción entre la expresión de bcl-2 y los factores de crecimiento IL-10 puede contribuir a los mecanismos de resistencia del DLBCL a la quimioterapia. ^[11]
  • Tositumomab (Bexxar). Anti-CD20 conjugado con radionúclido yodo-131
  • Ibritumomab tiuxetan (Zevalin). Anti-CD20 conjugado con isótopo radiactivo (ya sea itrio-90 o indio-111)
• CD22. Aproximadamente el 85% de los DLBCL expresan CD22. Se expresa en células pre-B y células B maduras, y la expresión se pierde al madurar a células plasmáticas. ^[12]
  • Epratuzumab (Lymphocide). Después de unirse al epratuzumab, el CD22 se internaliza rápidamente. La muerte celular no parece estar mediada por el complemento, pero se ha demostrado una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos moderada y efectos de muerte directa. ^[12]
• CD70. En los tejidos linfoides normales, el CD27 y su ligando CD70 tienen un patrón de expresión restringido, pero un estudio de 1999 encontró CD70 en el 71% de los linfomas de células B grandes. ^[13]
  • Vorsetuzumab mafodotin (anticuerpo conjugado con monometil auristatina F). La monometil auristatina F es un inhibidor mitótico. Los datos preliminares de un ensayo clínico de fase I de vorsetuzumab mafodotin mostraron que de los 7 pacientes con linfoma no Hodgkin, uno logró una remisión completa, cuatro se mantuvieron estables, uno experimentó una enfermedad progresiva y uno no fue evaluable. ^[14]

Inhibidores de Bcl-2

La apoptosis es uno de los principales mecanismos de muerte celular que se abordan en las terapias contra el cáncer. La menor susceptibilidad a la apoptosis aumenta la resistencia de las células cancerosas a la radiación y a los agentes citotóxicos. Los miembros de la familia del linfoma de células B-2 (Bcl-2) crean un equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas incluyen Bax y Bak. Las proteínas antiapoptóticas incluyen Bcl-2, Bcl-XL _, Bcl-w, Mcl-1. Cuando los miembros de la familia antiapoptótica se sobreexpresan, la muerte celular apoptótica se vuelve menos probable. ^[15]

• El oblimersen sódico (G3139, Genasense) se dirige al ARNm de BCL-2
• ABT-737 (forma oral navitoclax , ABT-263). Una molécula pequeña que se dirige a las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL _y Bcl-w). ABT-737 se une a las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 con una afinidad dos o tres órdenes de magnitud más potente que los compuestos informados anteriormente. Los altos niveles basales de expresión de Mcl-1 están asociados con la resistencia a ABT-737. La combinación de ABT-737 con segundos agentes que inactivan Mcl-1 puede reducir este efecto. ^[15] ABT-737 ha demostrado eficacia como agente único contra líneas celulares de neoplasias malignas linfoides que se sabe que expresan altos niveles de Bcl-2, incluido el DLBCL. También se ha descubierto que es sinérgico con inhibidores del proteasoma. ^[16]
• Fenretinida . Retinoide sintético que induce la apoptosis de las células cancerosas y actúa sinérgicamente con los fármacos quimioterapéuticos al desencadenar la activación de la 12-Lox (12-lipoxigenasa), lo que conduce al estrés oxidativo y la apoptosis a través de la inducción del factor de transcripción Gadd153 y la proteína Bak, miembro de la familia Bcl-2. ^[17]

Inhibidores de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos)

Inhibidores de mTOR  : ^{[ cita requerida ]}

• Everolimus
• Temsirolimus

mTOR es una enzima quinasa dentro de la célula que regula el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. Los inhibidores de mTOR provocan el arresto del ciclo celular en la fase G1 y también inhiben la angiogénesis tumoral al reducir la síntesis de VEGF. ^{[ cita requerida ]}

Un ensayo de fase II de Evorolimus en pacientes con DLBCL recidivante mostró una tasa de respuesta global (ORR) del 30 %. ^[18]

Inhibidores de la syk (tirosina quinasa del bazo)

Los inhibidores de Syk incluyen:

• Fostamatinib
• Tamatinib

La señalización crónica a través del receptor de células B parece contribuir a la supervivencia del DLBCL. Estas señales de supervivencia pueden ser bloqueadas por inhibidores de Syk. Sin embargo, dado que la vía de señalización BCR no es tan importante para el DLBCL GCB como lo es para el subtipo ABC, los inhibidores de Syk pueden no ser eficaces contra el DLBCL GCB ^[6]

Inhibidores del proteasoma

• Bortezomib (Velcade)

Los inhibidores del proteasoma inhiben la vía NF-κB. Dado que esta vía no es un factor significativo en el DLBCL GCB, no se ha demostrado que los inhibidores del proteasoma sean eficaces contra el DLBCL GCB. Un ensayo clínico de bortezomib mostró que el bortezomib solo no tenía actividad en el DLBCL, pero cuando se combinó con quimioterapia, demostró una ORR del 83% en el DLBCL ABC y del 13% en el DLBCL GCB, lo que sugiere que el bortezomib mejora la actividad de la quimioterapia para el DLBCL ABC pero no para el DLBCL GCB cuando se combina con quimioterapia convencional. ^[19]

Referencias

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3. Kimball, John W. [2] Archivado el 21 de diciembre de 2010 en Wayback Machine , "Kimball's Biology Pages, BCL-2", consultado el 29 de enero de 2011
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