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Receptor (bioquímica)

Un ejemplo de receptores de membrana .
  1. Ligandos, ubicados fuera de la célula
  2. Los ligandos se conectan a proteínas receptoras específicas según la forma del sitio activo de la proteína.
  3. El receptor libera un mensajero una vez que el ligando se ha conectado al receptor.

En bioquímica y farmacología , los receptores son estructuras químicas, compuestas de proteínas , que reciben y transducen señales que pueden integrarse en sistemas biológicos. [1] Estas señales son típicamente mensajeros químicos [nb 1] que se unen a un receptor y producen respuestas fisiológicas como cambios en la actividad eléctrica de una célula . Por ejemplo, GABA , un neurotransmisor inhibidor , inhibe la actividad eléctrica de las neuronas al unirse a los receptores GABA A. [2] Hay tres formas principales en que se puede clasificar la acción del receptor: retransmisión de señal, amplificación o integración. [3] La retransmisión envía la señal hacia adelante , la amplificación aumenta el efecto de un solo ligando y la integración permite que la señal se incorpore a otra vía bioquímica. [3]

Las proteínas receptoras se pueden clasificar por su ubicación. Los receptores de la superficie celular , también conocidos como receptores transmembrana, incluyen canales iónicos controlados por ligando , receptores acoplados a proteína G y receptores hormonales ligados a enzimas . [1] Los receptores intracelulares son los que se encuentran dentro de la célula e incluyen receptores citoplasmáticos y receptores nucleares . [1] Una molécula que se une a un receptor se llama ligando y puede ser una proteína, un péptido (proteína corta) u otra molécula pequeña , como un neurotransmisor , una hormona , un fármaco, una toxina, un ion de calcio o partes del exterior de un virus o microbio. Una sustancia producida de forma endógena que se une a un receptor en particular se denomina su ligando endógeno. Por ejemplo, el ligando endógeno para el receptor nicotínico de acetilcolina es la acetilcolina , pero también puede ser activado por la nicotina [4] [5] y bloqueado por el curare . [6] Los receptores de un tipo particular están vinculados a vías bioquímicas celulares específicas que corresponden a la señal. Si bien en la mayoría de las células se encuentran numerosos receptores, cada receptor solo se unirá a ligandos de una estructura particular. Esto se ha comparado de manera análoga a cómo las cerraduras solo aceptan llaves con una forma específica . Cuando un ligando se une a un receptor correspondiente, activa o inhibe la vía bioquímica asociada al receptor, que también puede ser altamente especializada.

Las proteínas receptoras también se pueden clasificar según las propiedades de los ligandos. Estas clasificaciones incluyen quimiorreceptores , mecanorreceptores , receptores gravitrópicos , fotorreceptores , magnetorreceptores y gasorreceptores.

Estructura

Receptor transmembrana: E=espacio extracelular; I=espacio intracelular; P=membrana plasmática

Las estructuras de los receptores son muy diversas e incluyen, entre otras, las siguientes categorías principales:

Los receptores de membrana pueden aislarse de las membranas celulares mediante procedimientos de extracción complejos utilizando solventes , detergentes y/o purificación por afinidad .

Las estructuras y acciones de los receptores pueden estudiarse mediante métodos biofísicos como la cristalografía de rayos X , la RMN , el dicroísmo circular y la interferometría de polarización dual . Se han utilizado simulaciones por computadora del comportamiento dinámico de los receptores para comprender sus mecanismos de acción.

Enlace y activación

La unión de ligandos es un proceso de equilibrio . Los ligandos se unen a los receptores y se disocian de ellos según la ley de acción de masas en la siguiente ecuación, para un ligando L y un receptor R. Los corchetes alrededor de las especies químicas indican sus concentraciones.

Una medida de qué tan bien una molécula se adapta a un receptor es su afinidad de unión, que está inversamente relacionada con la constante de disociación K d . Un buen ajuste se corresponde con una alta afinidad y una baja K d . La respuesta biológica final (por ejemplo, cascada de segundos mensajeros , contracción muscular) solo se logra después de que se activa una cantidad significativa de receptores.

La afinidad es una medida de la tendencia de un ligando a unirse a su receptor. La eficacia es la medida del ligando unido para activar su receptor.

Agonistas versus antagonistas

Espectro de eficacia de los ligandos del receptor.

No todos los ligandos que se unen a un receptor también lo activan. Existen las siguientes clases de ligandos:

Téngase en cuenta que la idea de agonismo y antagonismo del receptor sólo se refiere a la interacción entre receptores y ligandos y no a sus efectos biológicos.

Actividad constitutiva

Se dice que un receptor capaz de producir una respuesta biológica en ausencia de un ligando unido muestra "actividad constitutiva". [13] La actividad constitutiva de un receptor puede ser bloqueada por un agonista inverso . Los fármacos antiobesidad rimonabant y taranabant son agonistas inversos del receptor cannabinoide CB1 y, aunque produjeron una pérdida de peso significativa, ambos fueron retirados debido a una alta incidencia de depresión y ansiedad, que se cree que están relacionadas con la inhibición de la actividad constitutiva del receptor cannabinoide.

El receptor GABA A tiene actividad constitutiva y conduce cierta corriente basal en ausencia de un agonista. Esto permite que la betacarbolina actúe como un agonista inverso y reduzca la corriente por debajo de los niveles basales.

Las mutaciones en los receptores que resultan en una mayor actividad constitutiva son la base de algunas enfermedades hereditarias, como la pubertad precoz (debido a mutaciones en los receptores de la hormona luteinizante) y el hipertiroidismo (debido a mutaciones en los receptores de la hormona estimulante de la tiroides).

Teorías de la interacción fármaco-receptor

Ocupación

Las primeras formas de la teoría de los receptores en la farmacología establecían que el efecto de un fármaco es directamente proporcional al número de receptores ocupados. [14] Además, el efecto de un fármaco cesa cuando el complejo fármaco-receptor se disocia.

Ariëns y Stephenson introdujeron los términos "afinidad" y "eficacia" para describir la acción de los ligandos unidos a los receptores. [15] [16]

Tasa

A diferencia de la teoría de la ocupación aceptada , la teoría de la tasa propone que la activación de los receptores es directamente proporcional al número total de encuentros de un fármaco con sus receptores por unidad de tiempo. La actividad farmacológica es directamente proporcional a las tasas de disociación y asociación, no al número de receptores ocupados: [17]

Ajuste inducido

A medida que un fármaco se aproxima a un receptor, éste altera la conformación de su sitio de unión para producir un complejo fármaco-receptor.

Receptores de repuesto

En algunos sistemas receptores (por ejemplo, la acetilcolina en la unión neuromuscular del músculo liso), los agonistas pueden provocar una respuesta máxima con niveles muy bajos de ocupación del receptor (<1 %). Por lo tanto, ese sistema tiene receptores de repuesto o una reserva de receptores. Esta disposición produce una economía de producción y liberación de neurotransmisores. [12]

Regulación de receptores

Las células pueden aumentar ( regular positivamente ) o disminuir ( regular negativamente ) el número de receptores de una determinada hormona o neurotransmisor para modificar su sensibilidad a diferentes moléculas. Se trata de un mecanismo de retroalimentación que actúa localmente .

Ejemplos y ligandos

Los ligandos para receptores son tan diversos como sus receptores. Los GPCR (7TM) son una familia particularmente amplia, con al menos 810 miembros. También hay LGIC para al menos una docena de ligandos endógenos, y muchos más receptores posibles a través de diferentes composiciones de subunidades. Algunos ejemplos comunes de ligandos y receptores incluyen: [19]

Canales iónicos y receptores acoplados a proteína G

En la siguiente tabla se muestran algunos ejemplos de receptores ionotrópicos (LGIC) y metabotrópicos (específicamente, GPCR). Los principales neurotransmisores son el glutamato y el GABA; otros neurotransmisores son neuromoduladores . Esta lista no es de ninguna manera exhaustiva.

Receptores ligados a enzimas

Los receptores ligados a enzimas incluyen las tirosinas quinasas receptoras (RTK), las proteínas quinasas específicas de serina/treonina, como en la proteína morfogenética ósea, y la guanilato ciclasa, como en el receptor del factor natriurético auricular. De las RTK, se han identificado 20 clases, con 58 RTK diferentes como miembros. A continuación se muestran algunos ejemplos:

Receptores intracelulares

Los receptores pueden clasificarse según su mecanismo o su posición en la célula. A continuación se muestran 4 ejemplos de LGIC intracelulares:

Papel en la salud y la enfermedad

En los trastornos genéticos

Muchos trastornos genéticos implican defectos hereditarios en los genes receptores. A menudo, es difícil determinar si el receptor no funciona o si la hormona se produce en niveles reducidos; esto da lugar al grupo de trastornos endocrinos "pseudohipo" , en los que parece haber un nivel hormonal reducido cuando, de hecho, es el receptor el que no responde lo suficiente a la hormona.

En el sistema inmunológico

Los principales receptores del sistema inmunológico son los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), los receptores tipo Toll (TLR), los receptores activados por células asesinas y los receptores inhibidores de células asesinas (KAR y KIR), los receptores del complemento , los receptores Fc , los receptores de células B y los receptores de células T. [20 ]

Véase también

Notas

  1. ^ En el caso del receptor rodopsina , la entrada es un fotón , no una sustancia química.
  2. ^ Diferentes LGIC conducen corrientes de diferentes iones . Esto se logra con filtros de selectividad, como el filtro de selectividad del canal iónico K+

Referencias

  1. ^ abc Guyton, Arthur C.; Hall, John E. (2016). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Filadelfia, Pensilvania: Elsevier Saunders. págs. 930–937. ISBN 9781455770052.OCLC 1027900365  .
  2. ^ Mihic, S. John; Harris, R. Adron (1997). "GABA y el receptor GABAA". Alcohol Health and Research World . 21 (2): 127–131. ISSN  0090-838X. PMC 6826832 . PMID  15704348. 
  3. ^ ab Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2014). Essential Cell Biology (Cuarta edición). Nueva York, NY, EE. UU.: Science. pág. 534. ISBN 978-0-8153-4454-4.
  4. ^ Gotti, Cecilia; Marks, Michael J.; Millar, Neil S.; Wonnacott, Susan (16 de septiembre de 2019). "Receptores nicotínicos de acetilcolina (versión 2019.4)". Guía de farmacología de la IUPHAR/BPS CITE . 2019 (4). doi : 10.2218/gtopdb/F76/2019.4 . Consultado el 17 de noviembre de 2020 .
  5. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Capítulo 9: Sistema nervioso autónomo". En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. pág. 234. ISBN 9780071481274La nicotina... es un alcaloide natural de la planta del tabaco. La lobelina es un alcaloide natural del tabaco indio. Ambos fármacos son agonistas de los receptores colinérgicos nicotínicos...
  6. ^ "Información sobre el medicamento Curare, profesional". Drugs.com . Archivado desde el original el 16 de noviembre de 2018. Consultado el 8 de diciembre de 2020 .
  7. ^ Congreve M, Marshall F (marzo de 2010). "El impacto de las estructuras GPCR en la farmacología y el diseño de fármacos basado en la estructura". British Journal of Pharmacology . 159 (5): 986–96. doi :10.1111/j.1476-5381.2009.00476.x. PMC 2839258 . PMID  19912230. 
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Enlaces externos