stringtranslate.com

Firmas mutacionales

Las firmas mutacionales son combinaciones características de tipos de mutaciones que surgen de procesos de mutagénesis específicos , como la infidelidad en la replicación del ADN , la exposición a genotoxinas exógenas y endógenas , las vías defectuosas de reparación del ADN y la edición enzimática del ADN. [1]

El término se utiliza para dos conceptos distintos, a menudo combinados: firmas mutágenas y firmas tumorales. Su uso original, firma mutágena, se refería a un patrón de mutaciones realizadas en el laboratorio por un mutágeno conocido y no producidas por otros mutágenos, exclusivo del mutágeno como una firma humana es exclusiva del firmante. La unicidad permite deducir el mutágeno a partir de las mutaciones de una célula [2] Posteriormente, la frase se refirió a un patrón de mutaciones característico de un tipo de tumor, aunque generalmente no es exclusivo del tipo de tumor ni de un mutágeno. [3] [4] Si la firma mutacional de un tumor coincide con una firma mutacional mutágena única, es válido deducir la exposición al carcinógeno o el proceso de mutagénesis que ocurrió en el pasado distante del paciente. [2] Las firmas tumorales cada vez más refinadas se están volviendo asignables a firmas mutágenas. [5]

Descifrar las firmas mutacionales en el cáncer proporciona información sobre los mecanismos biológicos implicados en la carcinogénesis y la mutagénesis somática normal . [6] Las firmas mutacionales han demostrado su aplicabilidad en el tratamiento y la prevención del cáncer. Los avances en los campos de la oncogenómica han permitido el desarrollo y uso de terapias molecularmente dirigidas , pero dichas terapias históricamente se centraron en la inhibición de los impulsores oncogénicos (por ejemplo, la mutación de ganancia de función de EGFR y el tratamiento con inhibidores de EGFR en el cáncer colorrectal [7] ). Más recientemente, la elaboración de perfiles de firmas mutacionales ha demostrado ser exitosa para guiar el manejo oncológico y el uso de terapias dirigidas (por ejemplo, inmunoterapia en la reparación de errores de coincidencia deficientes en diversos tipos de cáncer, [8] platino e inhibidor de PARP para explotar la letalidad sintética en el cáncer de mama con deficiencia de recombinación homóloga ). [9]

Conceptos generales

Flujo de trabajo conceptual de identificación de firmas mutacionales somáticas. Diversos procesos de mutagénesis dan forma al paisaje somático de los tumores. Descifrar los patrones subyacentes de las mutaciones del cáncer permite descubrir relaciones entre estos patrones recurrentes de mutaciones e inferir posibles procesos mutacionales causales.

Mecanismos – descripción general

Los mecanismos de mutagénesis biológica que subyacen a las firmas mutacionales (por ejemplo, firmas COSMIC 1 a 30) incluyen, entre otros: [a] [4]

Datos genómicos

Los análisis de firmas mutacionales del cáncer requieren datos genómicos de la secuenciación del genoma del cáncer con secuenciación de ADN normal emparejado para crear el catálogo de mutaciones tumorales (tipos y recuentos de mutaciones) de un tumor específico. Se pueden usar diferentes tipos de mutaciones (por ejemplo, variantes de un solo nucleótido, indeles, variantes estructurales) individualmente o en combinación para modelar firmas mutacionales en el cáncer.

Tipos de mutaciones: sustituciones de bases.

Hay seis clases de sustitución de bases: C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G. La sustitución G>T se considera equivalente a la sustitución C>A porque no es posible diferenciar en qué cadena de ADN (hacia adelante o hacia atrás) se produjo inicialmente la sustitución. Por lo tanto, tanto las sustituciones C>A como G>T se cuentan como parte de la clase "C>A". Por la misma razón las mutaciones G>C, G>A, A>T, A>G y A>C se cuentan como parte de las mutaciones "C>G", "C>T", "T>A", " Clases T>C" y "T>G" respectivamente.

Tomar la información de las bases adyacentes 5' y 3' (también llamadas pares de bases flanqueantes o contexto de trinucleótidos) conduce a 96 tipos de mutaciones posibles (por ejemplo, A[C>A]A, A[C>A]T, etc.). El catálogo de mutaciones de un tumor se crea categorizando cada variante de un solo nucleótido (SNV) (sinónimos: sustitución de pares de bases o mutación puntual de sustitución ) en uno de los 96 tipos de mutaciones y contando el número total de sustituciones para cada uno de estos 96 tipos de mutaciones. (ver figura).

Catálogo de mutaciones tumorales

El concepto de 96 tipos de mutaciones de Alexandrov et al. [4] Considerando la base flanqueante 5' (A, C, G, T), las 6 clases de sustitución (C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G) y 3 La base flanqueante (A, C, G, T) conduce a una clasificación de 96 tipos de mutaciones (4 x 6 x 4 = 96). A modo de ejemplo se muestran los 16 posibles tipos de mutación de la clase de sustitución C>A.

Una vez que se obtiene el catálogo de mutaciones (por ejemplo, el recuento de cada uno de los 96 tipos de mutaciones) de un tumor, existen dos enfoques para descifrar las contribuciones de diferentes firmas mutacionales al panorama genómico del tumor:

La identificación de las contribuciones de diversas firmas mutacionales a la carcinogénesis proporciona información sobre la biología del tumor y puede ofrecer oportunidades para una terapia dirigida .

Tipos de mutaciones: indeles

La firma 3, observada en tumores con deficiencia de recombinación homóloga (HR), se asocia con una mayor carga de indeles grandes (hasta 50 nucleótidos) con microhomología superpuesta en los puntos de ruptura. [4] En tales tumores, las roturas de la doble cadena del ADN se reparan mediante mecanismos de reparación imprecisos de unión de extremos no homólogos (NHEJ) o unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ) en lugar de reparación de HR de alta fidelidad.

La firma 6, observada en tumores con inestabilidad de microsatélites , también presenta un enriquecimiento de indeles de 1 pb en regiones de repetición de nucleótidos.

Tipos de mutaciones: variantes estructurales

La deficiencia de recombinación homóloga conduce al patrón de sustitución de la Firma 3, pero también a un aumento de la carga de variantes estructurales. En ausencia de recombinación homóloga , la unión de extremos no homólogos conduce a grandes variantes estructurales, como translocaciones cromosómicas , inversiones cromosómicas y variantes del número de copias .

Firmas mutacionales

En las secciones siguientes se incluirá una breve descripción de procesos mutacionales seleccionados y sus firmas mutacionales asociadas en el cáncer . Algunas firmas son ubicuas en diversos tipos de cáncer (p. ej., Firma 1), mientras que otras tienden a asociarse con cánceres específicos (p. ej., Firma 9 y neoplasias malignas linfoides) . [4]

Algunas firmas mutacionales presentan un fuerte sesgo transcripcional con sustituciones que afectan preferentemente a una de las cadenas de ADN, ya sea la cadena transcrita o no transcrita (Firmas 5, 7, 8, 10, 12, 16). [4]

Mutagénesis relacionada con la edad

La firma 1 presenta un predominio de la transición C>T (genética) en los contextos de trinucleótidos Np[C>T]G y se correlaciona con la edad del paciente en el momento del diagnóstico de cáncer . El mecanismo biológico propuesto subyacente es la desaminación espontánea de la 5-metilcitosina . [4]

La firma 5 tiene predominio de sustituciones T>C en el contexto del trinucleótido ApTpN con sesgo de cadena transcripcional. [6]

Deficiencia de recombinación homóloga

La firma 3 muestra altos recuentos de mutaciones de múltiples clases de mutaciones y está asociada con mutaciones de línea germinal y somáticas (biológicas) BRCA1 y BRCA2 en varios tipos de cáncer (por ejemplo, mama, páncreas, ovario, próstata). Esta firma es el resultado de una deficiencia en la reparación de roturas de la doble hebra del ADN (o deficiencia de recombinación homóloga ). La firma 3 se asocia con una alta carga de indeles con microhomología en los puntos de interrupción. [6]

enzimas APOBEC

La familia APOBEC3 de enzimas citidina desaminasa responde a las infecciones virales mediante la edición del genoma viral, pero también se ha descubierto que la actividad enzimática de APOBEC3A y APOBEC3B causa una edición no deseada del genoma del huésped e incluso puede participar en la oncogénesis en cánceres relacionados con el virus del papiloma humano . [11]

La firma 2 y la firma 13 están enriquecidas para sustituciones C>T y C>G y se cree que surgen de la actividad citidina desaminasa de la familia de enzimas AID/ APOBEC . [6]

Un polimorfismo de deleción de la línea germinal que involucra APOBEC3A y APOBEC3B se asocia con una alta carga de mutaciones Signature 2 y Signature 13. [12] Se considera que este polimorfismo tiene una penetrancia moderada (el doble del riesgo inicial) para el riesgo de cáncer de mama. [13] Las funciones y mecanismos exactos que subyacen a la edición del genoma mediada por APOBEC aún no están completamente delineados, pero se cree que el complejo citidina desaminasa (AID)/ APOBEC inducido por activación está involucrado en la respuesta inmune del huésped a las infecciones virales y al metabolismo de los lípidos. [14]

Tanto Signature 2 como Signature 13 presentan sustituciones de citosina por uracilo debido a las citidina desaminasas. La firma 2 tiene una mayor proporción de sustituciones C[T>C]N y la firma 13 una mayor proporción de sustituciones T[C>G]N. La mutagénesis mediada por APOBEC3A y APOBEC3B implica preferentemente la cadena de ADN rezagada durante la replicación. [15]

Deficiencia de reparación de desajustes

Cuatro firmas mutacionales COSMIC se han asociado con la deficiencia en la reparación de errores de coincidencia del ADN y se han encontrado en tumores con inestabilidad de microsatélites : Firma 6, 15, 20 y 26. [6] La pérdida de función de los genes MLH1 , MSH2 , MSH6 o PMS2 causa una reparación defectuosa de los errores de coincidencia del ADN .

corrección de ADN

La firma 10 tiene un sesgo transcripcional y está enriquecida para sustituciones C>A en el contexto TpCpT, así como para sustituciones T>G en el contexto TpTpTp. [6] La firma 10 está asociada con una función alterada de la ADN polimerasa épsilon , lo que resulta en una actividad de corrección de pruebas de ADN deficiente . Tanto las mutaciones del dominio de exonucleasa POLE (gen) de la línea germinal como las somáticas están asociadas con la Firma 10. [16]

Reparación por escisión de base

Papel de MUTYH en la reparación por escisión de bases y firma somática. El MUTYH defectuoso en el cáncer colorrectal conduce al enriquecimiento de mutaciones de transversión (G:C>T:A), [17] que se ha relacionado con COSMIC Signature 18 descrita por Alexandrov et al [4] (código R del gráfico de la firma 18). [10]

El enriquecimiento somático para mutaciones de transversión (G:C>T:A) se ha asociado con la deficiencia de reparación por escisión de bases (BER) y se ha relacionado con MUTYH defectuoso , una ADN glicosilasa , en el cáncer colorrectal. [17] El daño directo de la oxidación del ADN conduce a la creación de 8-oxoguanina , que si no se repara, conducirá a la incorporación de adenina en lugar de citosina durante la replicación del ADN. MUTYH codifica la enzima mutY adenina glicosilasa que elimina la adenina no coincidente del emparejamiento de bases 8-oxoguanina : adenina , lo que permite que los mecanismos de reparación del ADN que involucran a OGG1 (oxoguanina glicosilasa) y NUDT1 (Nudix hidrolasa 1, también conocida como MTH1 , homólogo 1 de MutT) eliminen la 8-Oxoguanina dañada . [18]

Exposiciones a genotoxinas exógenas

Algunas genotoxinas/ carcinógenos exógenos y sus mecanismos de reparación y daño del ADN inducidos por mutágenos se han relacionado con firmas moleculares específicas.

Radiación ultravioleta (UV)

La firma 7 tiene predominio de sustituciones C>T en sitios de pirimidinas adyacentes (C o T adyacentes), siendo un subconjunto particularmente diagnóstico la mutación del dinucleótido CC>TT. Este patrón surge porque los principales fotoproductos de ADN inducidos por los rayos UV se unen a dos pirimidinas adyacentes; el fotoproducto suele ser el dímero de ciclobutano-pirimidina (CPD). [19] La especificidad para C>T parece deberse a la aceleración millones de veces de la desaminación de C cuando es parte de un CPD, con el uracilo resultante actuando como T. [20] [21] Los CPD se reparan mediante transcripción acoplada reparación por escisión de nucleótidos , lo que provoca un fuerte sesgo hacia las sustituciones C>T enriquecidas en la cadena de ADN no transcrita. [6] Las regiones de una proteína supresora de tumores que se inactivan mutacionalmente en los cánceres de piel relacionados con la luz solar son las mismas que en los cánceres de órganos no expuestos a la luz solar, pero el nucleótido mutado a menudo se desplaza unas pocas bases a un sitio donde un CPD podría forma. [22] La exposición a la radiación ultravioleta es, por lo tanto, el mecanismo mutagénico subyacente propuesto para esta firma. Los rayos UV también ilustran una sutileza a la hora de interpretar la firma de un tumor como una firma mutágena: sólo tres cuartas partes de las mutaciones inducidas por los rayos UV en el laboratorio son mutaciones características de los rayos UV porque los rayos UV también desencadenan procesos oxidativos celulares. [2] Por lo tanto, incluso si todas las mutaciones en un tumor fueran causadas por los rayos UV de la luz solar, se espera que una cuarta parte de las mutaciones no sean mutaciones características de los rayos UV. No es necesario invocar un segundo carcinógeno para explicar esas mutaciones, pero sí se requiere un segundo proceso mutacional. La identificación de una firma UV en un tumor de sitio primario desconocido es clínicamente importante ya que sugiere un diagnóstico de cáncer de piel metastásico y tiene importantes implicaciones para el tratamiento. [23]

Agentes alquilantes

La firma 11 se identificó en tumores previamente expuestos a temozolamida, un agente alquilante . [6] Esta firma está enriquecida para sustituciones C>T en bases de guanina debido a la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción . En esta firma está presente un fuerte sesgo transcripcional de cadena.

Tabaco

Tanto la Firma 4 ( tabaquismo , cáncer de pulmón ) como la Firma 29 ( masticación de tabaco , carcinoma de células escamosas oral gingivobucal ) muestran un sesgo transcripcional y enriquecimiento para las sustituciones C>A, pero su composición y patrones respectivos (proporción de cada tipo de mutación ) difieren ligeramente. [6]
El mecanismo subyacente propuesto de Signature 4 es la eliminación de aductos de ADN ( benzo(a)pireno del tabaco unido covalentemente a guanina ) mediante la maquinaria de reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (NER). [24]

Hipermutación del gen de inmunoglobulina

La firma 9 se ha identificado en la leucemia linfocítica crónica y el linfoma maligno de células B y presenta enriquecimiento para eventos de transversión T>G . Se cree que es el resultado de una mutagénesis asociada a la polimerasa η ( gen POLH ), propensa a errores . [4]

Recientemente, la firma de síntesis propensa a errores de la polimerasa η se ha relacionado con cánceres no hematológicos (por ejemplo, cáncer de piel ) y se planteó la hipótesis de que contribuye a la mutagénesis del motivo YCG y podría explicar en parte el aumento de las sustituciones de dinucleótidos TC. [25]

Historia

Durante la década de 1990, Curtis Harris del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. y Bert Vogelstein del Centro de Oncología Johns Hopkins en Baltimore revisaron datos que mostraban que diferentes tipos de cáncer tenían su propio conjunto único de mutaciones en p53 , que probablemente habían sido causadas por diferentes [3] [26] como las sustancias químicas del humo del tabaco o la luz ultravioleta del sol. [19] [27] Con la llegada de la secuenciación de próxima generación , Michael Stratton vio el potencial de la tecnología para revolucionar nuestra comprensión de los cambios genéticos dentro de los tumores individuales, colocando los enormes bancos de máquinas de secuenciación de ADN del Instituto Wellcome Sanger en movimiento para leer cada letra del ADN de un tumor. [28] En 2009, Stratton y su equipo habían producido las primeras secuencias completas del genoma del cáncer. Se trataba de mapas detallados que mostraban todos los cambios y mutaciones genéticas que se habían producido en dos cánceres individuales: un melanoma de piel y un tumor de pulmón. [29] [30] Los genomas del melanoma y del cáncer de pulmón fueron una prueba poderosa de que las huellas dactilares de culpables específicos podían verse en cánceres con una causa principal. Estos tumores todavía contenían muchas mutaciones que no podían explicarse por la luz ultravioleta o el tabaquismo. El trabajo de detective se volvió mucho más complicado en el caso de cánceres con orígenes complejos, múltiples o incluso completamente desconocidos. A modo de analogía, imaginemos a un científico forense buscando huellas dactilares en la escena de un crimen. El científico forense podría tener suerte y encontrar un conjunto de huellas perfectas en el cristal de una ventana o en la manija de una puerta que coincidan con un asesino conocido. Sin embargo, es mucho más probable que descubran una mezcolanza de huellas dactilares pertenecientes a toda una gama de personas (desde la víctima y los sospechosos potenciales hasta partes inocentes e investigadores policiales), todas colocadas una encima de otra en todo tipo de superficies. [28] Esto es muy similar a los genomas del cáncer, donde comúnmente se superponen múltiples patrones mutacionales uno sobre otro, lo que hace que los datos sean incomprensibles. Afortunadamente, un estudiante de doctorado de Stratton, Ludmil Alexandrov, ideó una manera de resolver matemáticamente el problema. Alexandrov demostró que los patrones mutacionales de mutágenos individuales encontrados en un tumor se pueden distinguir entre sí utilizando un enfoque matemático llamado separación ciega de fuentes . Los patrones de mutaciones recién desenredados se denominaron firmas mutacionales. [28] En 2013, Alexandrov y Stratton publicaron el primer marco computacional para descifrar firmas mutacionales de la genómica del cáncer.datos. [31] Posteriormente, aplicaron este marco a más de siete mil genomas de cáncer creando el primer mapa completo de firmas mutacionales en el cáncer humano. [32] Actualmente, se han identificado más de cien firmas mutacionales en todo el repertorio del cáncer humano. [33] En abril de 2022 se describieron 58 nuevas firmas mutacionales. [34] [35] [36]

Ver también

Lista de notas

  1. ^ Como la replicación, el mantenimiento y la reparación del ADN no es un proceso lineal, algunas firmas son causadas por mecanismos de mutagénesis superpuestos.

Referencias

  1. ^ ab Forbes SA, Beare D, Boutselakis H, Bamford S, Bindal N, Tate J, et al. (Enero de 2017). "COSMIC: genética del cáncer somático en alta resolución". Investigación de ácidos nucleicos . 45 (D1): D777–D783. doi : 10.1093/nar/gkw1121. PMC  5210583 . PMID  27899578.
  2. ^ abc Brash DE (2015). "Mutaciones de firma UV". Fotoquímica y Fotobiología . 91 (1): 15-26. doi :10.1111/php.12377. PMC 4294947 . PMID  25354245. 
  3. ^ ab Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC (julio de 1991). "Mutaciones de p53 en cánceres humanos". Ciencia . 253 (5015): 49–53. Código Bib : 1991 Ciencia... 253... 49H. doi : 10.1126/ciencia.1905840. PMID  1905840. S2CID  38527914.
  4. ^ abcdefghij Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, et al. (Agosto 2013). "Firmas de procesos mutacionales en cáncer humano" (PDF) . Naturaleza . 500 (7463): 415–21. Bibcode :2013Natur.500..415.. doi :10.1038/nature12477. PMC 3776390 . PMID  23945592. 
  5. ^ Kucab JE, Zou X, Morganella S, Joel M, Nanda AS, Nagy E, Gomez C, Degasperi A, Harris R, Jackson SP, Arlt VM, Phillips DH, Nik-Zainal S (2019). "Un compendio de firmas mutacionales de agentes ambientales". Celúla . 177 (4): 821–36 e16. doi :10.1016/j.cell.2019.03.001. PMC 6506336 . PMID  30982602. 
  6. ^ abcdefghi Alexandrov LB, Jones PH, Wedge DC, Sale JE, Campbell PJ, Nik-Zainal S, Stratton MR (diciembre de 2015). "Procesos mutacionales similares a un reloj en células somáticas humanas". Genética de la Naturaleza . 47 (12): 1402–7. doi :10.1038/ng.3441. PMC 4783858 . PMID  26551669. 
  7. ^ Seow H, Yip WK, Fifis T (marzo de 2016). "Avances en terapias dirigidas y de base inmunológica para el cáncer colorrectal en la era genómica". OncoTargets y Terapia . 9 (9): 1899–920. doi : 10.2147/OTT.S95101 . PMC 4821380 . PMID  27099521. 
  8. ^ Chuk MK, Chang JT, Theoret MR, Sampene E, He K, Weis SL, Helms WS, Jin R, Li H, Yu J, Zhao H, Zhao L, Paciga M, Schmiel D, Rawat R, Keegan P, Pazdur R (octubre de 2017). "Resumen de aprobación de la FDA: aprobación acelerada de pembrolizumab para el tratamiento de segunda línea del melanoma metastásico". Investigación clínica del cáncer . 23 (19): 5666–5670. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-0663 . PMID  28235882.
  9. ^ O'Neil, Nigel J.; Bailey, Melanie L.; Hieter, Philip (26 de junio de 2017). "Letalidad sintética y cáncer". Naturaleza Reseñas Genética . 18 (10): 613–623. doi :10.1038/nrg.2017.47. PMID  28649135. S2CID  3422717.
  10. ^ ab Zhao EY, Shen Y, Pleasance E, Kasaian K, Leelakumari S, Jones M, et al. (Diciembre de 2017). "Deficiencia de recombinación homóloga y resultados de la terapia basada en platino en el cáncer de mama avanzado". Investigación clínica del cáncer . 23 (24): 7521–7530. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-17-1941 . PMID  29246904.
  11. ^ Warren C, Westrich J, Doorslaer K, Pyeon D (agosto de 2017). "Funciones de APOBEC3A y APOBEC3B en la infección por el virus del papiloma humano y la progresión de la enfermedad". Virus . 9 (8): 233. doi : 10.3390/v9080233 . PMC 5580490 . PMID  28825669. 
  12. ^ Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A, et al. (noviembre de 2016). "Asociación de variantes de la línea germinal en la región APOBEC3 con riesgo de cáncer y enriquecimiento con mutaciones de la firma APOBEC en tumores". Genética de la Naturaleza . 48 (11): 1330-1338. doi :10.1038/ng.3670. PMC 6583788 . PMID  27643540. 
  13. ^ Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, et al. (mayo de 2014). "Asociación de un polimorfismo del número de copias de la línea germinal de APOBEC3A y APOBEC3B con la carga de mutaciones putativas dependientes de APOBEC en el cáncer de mama". Genética de la Naturaleza . 46 (5): 487–91. doi :10.1038/ng.2955. PMC 4137149 . PMID  24728294. 
  14. ^ Yang B, Li X, Lei L, Chen J (septiembre de 2017). "APOBEC: De mutador a editor". Revista de Genética y Genómica = Yi Chuan Xue Bao . 44 (9): 423–437. doi :10.1016/j.jgg.2017.04.009. PMID  28964683.
  15. ^ Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA (febrero de 2016). "APOBEC3A y APOBEC3B desaminan preferentemente la plantilla de cadena retrasada durante la replicación del ADN". Informes celulares . 14 (6): 1273–1282. doi :10.1016/j.celrep.2016.01.021. PMC 4758883 . PMID  26832400. 
  16. ^ Rayner E, van Gool IC, Palles C, Kearsey SE, Bosse T, Tomlinson I, Church DN (febrero de 2016). "Una panoplia de errores: mutaciones del dominio de corrección de polimerasa en el cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 16 (2): 71–81. doi :10.1038/nrc.2015.12. PMID  26822575. S2CID  9359891.
  17. ^ ab Viel, A, Bruselas, A, Meccia, E, et al. (Abril de 2017). "Una firma mutacional específica asociada con la persistencia del ADN 8-oxoguanina en el cáncer colorrectal defectuoso en MUTYH". eBioMedicina . 20 : 39–49. doi :10.1016/j.ebiom.2017.04.022. PMC 5478212 . PMID  28551381. 
  18. ^ David, SS ; O'Shea, VL; Kundu, S (2007). "Reparación por escisión de bases del daño oxidativo del ADN". Naturaleza . 447 (7147): 941–950. Código Bib :2007Natur.447..941D. doi : 10.1038/naturaleza05978. PMC 2896554 . PMID  17581577. 
  19. ^ ab Brash DE, Rudolph JA, Simon JA, Lin A, McKenna GJ, Baden HP, Halperin AJ, Pontén J (1991). "Un papel de la luz solar en el cáncer de piel: mutaciones de p53 inducidas por rayos UV en el carcinoma de células escamosas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU . 88 (22): 10124–8. Código bibliográfico : 1991PNAS...8810124B. doi : 10.1073/pnas.88.22.10124 . PMC 52880 . PMID  1946433. 
  20. ^ Cannistraro VJ, Pondugula S, Song Q, Taylor JS (2015). "Desaminación rápida de fotoproductos de dímero de ciclobutano pirimidina en sitios TCG en un nucleosoma posicionado traslacional y rotacionalmente in vivo". J Biol Chem . 290 (44): 26597–26609. doi : 10.1074/jbc.M115.673301 . PMC 4646317 . PMID  26354431. 
  21. ^ Jin SG, Pettinga D, Johnson J, Li P, Pfeifer GP (2021). "El mecanismo principal de las mutaciones del melanoma se basa en la desaminación de la citosina en los dímeros de pirimidina, según lo determinado mediante la secuenciación del daño circular". Avances científicos . 7 (31). Código Bib : 2021SciA....7.6508J. doi :10.1126/sciadv.abi6508. PMC 8324051 . PMID  34330711. 
  22. ^ Ziegler A, Leffell DJ, Kunala S, Sharma HW, Gailani M, Simon JA, Halperin AJ, Baden HP, Shapiro PE, Bale AE, Brash DE (1993). "Puntos críticos de mutación debido a la luz solar en el gen p53 de cánceres de piel no melanoma". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU . 90 (9): 4216–20. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.4216Z. doi : 10.1073/pnas.90.9.4216 . PMC 46477 . PMID  8483937. 
  23. ^ Mata, Douglas A.; Williams, Erik A.; Sokol, Ethan; Oxnard, Geoffrey R.; Fleischmann, Zoe; Tse, Julie Y.; Decker, Brennan (23 de marzo de 2022). "Prevalencia de firmas mutacionales UV entre tumores primarios cutáneos". Red JAMA abierta . 5 (3): e223833. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2022.3833. PMC 8943639 . PMID  35319765. 
  24. ^ Alexandrov LB, Ju YS, Haase K, Van Loo P, Martincorena I, Nik-Zainal S, Totoki Y, Fujimoto A, Nakagawa H, Shibata T, Campbell PJ, Vineis P, Phillips DH, Stratton MR (noviembre de 2016). "Firmas mutacionales asociadas con el tabaquismo en el cáncer humano". Ciencia . 354 (6312): 618–622. Código Bib : 2016 Ciencia... 354..618A. doi : 10.1126/ciencia.aag0299. PMC 6141049 . PMID  27811275. 
  25. ^ Rogozin IB, Goncearenco A, Lada AG, De S, Yurchenkod V, Nudelman G, Panchenko AR, Cooper DN, Pavlov YI (febrero de 2018). "Las firmas mutacionales de la ADN polimerasa η se encuentran en una variedad de diferentes tipos de cáncer". Ciclo celular . 17 (3): 348–355. doi :10.1080/15384101.2017.1404208. PMC 5914734 . PMID  29139326. 
  26. ^ Olivier M, Hussain SP, Caron de Fromentel C, Hainaut P, ​​Harris CC (2004). "Espectros de mutación y carga de TP53: una herramienta para generar hipótesis sobre la etiología del cáncer". Publicaciones científicas de la IARC (157): 247–70. PMID  15055300.
  27. ^ Pfeifer GP, Hainaut P (2003). "Sobre el origen de las transversiones G --> T en el cáncer de pulmón". Investigación de mutaciones . 526 (1–2): 39–43. doi :10.1016/s0027-5107(03)00013-7. PMID  12714181.
  28. ^ abc Mosaico, Kat Arney. "Los detectives de ADN que buscan las causas del cáncer". CNN . Consultado el 25 de septiembre de 2018 .
  29. ^ Pleasance ED, Cheetham RK, Stephens PJ, McBride DJ, Humphray SJ, Greenman CD y otros. (Enero de 2010). "Un catálogo completo de mutaciones somáticas de un genoma de cáncer humano". Naturaleza . 463 (7278): 191–6. Código Bib :2010Natur.463..191P. doi : 10.1038/naturaleza08658. PMC 3145108 . PMID  20016485. 
  30. ^ Pleasance ED, Stephens PJ, O'Meara S, McBride DJ, Meynert A, Jones D, et al. (Enero de 2010). "Un genoma de cáncer de pulmón de células pequeñas con firmas complejas de exposición al tabaco". Naturaleza . 463 (7278): 184–90. Código Bib :2010Natur.463..184P. doi : 10.1038/naturaleza08629. PMC 2880489 . PMID  20016488. 
  31. ^ Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Campbell PJ, Stratton MR (enero de 2013). "Descifrar firmas de procesos mutacionales operativos en el cáncer humano". Informes celulares . 3 (1): 246–59. doi :10.1016/j.celrep.2012.12.008. PMC 3588146 . PMID  23318258. 
  32. ^ Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, et al. (Agosto 2013). "Firmas de procesos mutacionales en cáncer humano". Naturaleza . 500 (7463): 415–21. Bibcode :2013Natur.500..415.. doi :10.1038/nature12477. PMC 3776390 . PMID  23945592. 
  33. ^ Alexandrov L, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Ng AW, Boot A, Covington KR, Gordenin DA, Bergstrom E (15 de mayo de 2018). "El repertorio de firmas mutacionales en el cáncer humano". bioRxiv 10.1101/322859 . 
  34. ^ Degasperi, Andrea; et al. (21 de abril de 2021). "Firmas mutacionales de sustitución en cánceres secuenciados del genoma completo en la población del Reino Unido". Ciencia . 376 (6591). doi : 10.1126/ciencia.abl9283. PMC 7613262 . PMID  35949260. 
  35. ^ Ledford, Heidi (21 de abril de 2022). "Un tesoro de genomas tumorales ofrece pistas sobre los orígenes del cáncer". Naturaleza . 604 (7907): 609. Bibcode :2022Natur.604..609L. doi : 10.1038/d41586-022-01095-2 . PMID  35449305. S2CID  248323597.
  36. ^ "Cáncer: un enorme análisis de ADN descubre nuevas pistas". Noticias de la BBC . 2022-04-21 . Consultado el 22 de abril de 2022 .