El término se utiliza para dos conceptos distintos, a menudo combinados: firmas mutágenas y firmas tumorales. Su uso original, firma mutágena, se refería a un patrón de mutaciones realizadas en el laboratorio por un mutágeno conocido y no producidas por otros mutágenos, exclusivo del mutágeno como una firma humana es exclusiva del firmante. La unicidad permite deducir el mutágeno a partir de las mutaciones de una célula [2] Posteriormente, la frase se refirió a un patrón de mutaciones característico de un tipo de tumor, aunque generalmente no es exclusivo del tipo de tumor ni de un mutágeno. [3] [4] Si la firma mutacional de un tumor coincide con una firma mutacional mutágena única, es válido deducir la exposición al carcinógeno o el proceso de mutagénesis que ocurrió en el pasado distante del paciente. [2] Las firmas tumorales cada vez más refinadas se están volviendo asignables a firmas mutágenas. [5]
Flujo de trabajo conceptual de identificación de firmas mutacionales somáticas. Diversos procesos de mutagénesis dan forma al paisaje somático de los tumores. Descifrar los patrones subyacentes de las mutaciones del cáncer permite descubrir relaciones entre estos patrones recurrentes de mutaciones e inferir posibles procesos mutacionales causales.
Mecanismos – descripción general
Los mecanismos de mutagénesis biológica que subyacen a las firmas mutacionales (por ejemplo, firmas COSMIC 1 a 30) incluyen, entre otros: [a] [4]
La corrección de ADN es el proceso mediante el cual la ADN polimerasa escinde un nucleótido incorrectamente incorporado mediante una reacción enzimática de exonucleasa . La incapacidad de la ADN polimerasa para corregir estos errores de replicación conduce a una acumulación progresiva de mutaciones a través de sucesivas mitosis celulares .
Hay seis clases de sustitución de bases: C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G. La sustitución G>T se considera equivalente a la sustitución C>A porque no es posible diferenciar en qué cadena de ADN (hacia adelante o hacia atrás) se produjo inicialmente la sustitución. Por lo tanto, tanto las sustituciones C>A como G>T se cuentan como parte de la clase "C>A". Por la misma razón las mutaciones G>C, G>A, A>T, A>G y A>C se cuentan como parte de las mutaciones "C>G", "C>T", "T>A", " Clases T>C" y "T>G" respectivamente.
Tomar la información de las bases adyacentes 5' y 3' (también llamadas pares de bases flanqueantes o contexto de trinucleótidos) conduce a 96 tipos de mutaciones posibles (por ejemplo, A[C>A]A, A[C>A]T, etc.). El catálogo de mutaciones de un tumor se crea categorizando cada variante de un solo nucleótido (SNV) (sinónimos: sustitución de pares de bases o mutación puntual de sustitución ) en uno de los 96 tipos de mutaciones y contando el número total de sustituciones para cada uno de estos 96 tipos de mutaciones. (ver figura).
Catálogo de mutaciones tumorales
El concepto de 96 tipos de mutaciones de Alexandrov et al. [4] Considerando la base flanqueante 5' (A, C, G, T), las 6 clases de sustitución (C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G) y 3 La base flanqueante (A, C, G, T) conduce a una clasificación de 96 tipos de mutaciones (4 x 6 x 4 = 96). A modo de ejemplo se muestran los 16 posibles tipos de mutación de la clase de sustitución C>A.
Una vez que se obtiene el catálogo de mutaciones (por ejemplo, el recuento de cada uno de los 96 tipos de mutaciones) de un tumor, existen dos enfoques para descifrar las contribuciones de diferentes firmas mutacionales al panorama genómico del tumor:
El catálogo de mutaciones del tumor se compara con un catálogo de mutaciones de referencia, o un conjunto de datos de referencia de firmas mutacionales, como las 21 firmas de procesos mutacionales en cáncer humano [4] de la base de datos del Catálogo de mutaciones somáticas en cáncer (COSMIC). [1]
El modelado de firmas mutacionales de novo se puede lograr utilizando métodos estadísticos como la factorización matricial no negativa para identificar posibles procesos mutacionales novedosos. [10]
La identificación de las contribuciones de diversas firmas mutacionales a la carcinogénesis proporciona información sobre la biología del tumor y puede ofrecer oportunidades para una terapia dirigida .
La firma 6, observada en tumores con inestabilidad de microsatélites , también presenta un enriquecimiento de indeles de 1 pb en regiones de repetición de nucleótidos.
En las secciones siguientes se incluirá una breve descripción de procesos mutacionales seleccionados y sus firmas mutacionales asociadas en el cáncer . Algunas firmas son ubicuas en diversos tipos de cáncer (p. ej., Firma 1), mientras que otras tienden a asociarse con cánceres específicos (p. ej., Firma 9 y neoplasias malignas linfoides) . [4]
Algunas firmas mutacionales presentan un fuerte sesgo transcripcional con sustituciones que afectan preferentemente a una de las cadenas de ADN, ya sea la cadena transcrita o no transcrita (Firmas 5, 7, 8, 10, 12, 16). [4]
Mutagénesis relacionada con la edad
La firma 1 presenta un predominio de la transición C>T (genética) en los contextos de trinucleótidos Np[C>T]G y se correlaciona con la edad del paciente en el momento del diagnóstico de cáncer . El mecanismo biológico propuesto subyacente es la desaminación espontánea de la 5-metilcitosina . [4]
La firma 5 tiene predominio de sustituciones T>C en el contexto del trinucleótido ApTpN con sesgo de cadena transcripcional. [6]
La familia APOBEC3 de enzimas citidina desaminasa responde a las infecciones virales mediante la edición del genoma viral, pero también se ha descubierto que la actividad enzimática de APOBEC3A y APOBEC3B causa una edición no deseada del genoma del huésped e incluso puede participar en la oncogénesis en cánceres relacionados con el virus del papiloma humano . [11]
La firma 2 y la firma 13 están enriquecidas para sustituciones C>T y C>G y se cree que surgen de la actividad citidina desaminasa de la familia de enzimas AID/ APOBEC . [6]
Un polimorfismo de deleción de la línea germinal que involucra APOBEC3A y APOBEC3B se asocia con una alta carga de mutaciones Signature 2 y Signature 13. [12] Se considera que este polimorfismo tiene una penetrancia moderada (el doble del riesgo inicial) para el riesgo de cáncer de mama. [13] Las funciones y mecanismos exactos que subyacen a la edición del genoma mediada por APOBEC aún no están completamente delineados, pero se cree que el complejo citidina desaminasa (AID)/ APOBEC inducido por activación está involucrado en la respuesta inmune del huésped a las infecciones virales y al metabolismo de los lípidos. [14]
Tanto Signature 2 como Signature 13 presentan sustituciones de citosina por uracilo debido a las citidina desaminasas. La firma 2 tiene una mayor proporción de sustituciones C[T>C]N y la firma 13 una mayor proporción de sustituciones T[C>G]N. La mutagénesis mediada por APOBEC3A y APOBEC3B implica preferentemente la cadena de ADN rezagada durante la replicación. [15]
La firma 10 tiene un sesgo transcripcional y está enriquecida para sustituciones C>A en el contexto TpCpT, así como para sustituciones T>G en el contexto TpTpTp. [6] La firma 10 está asociada con una función alterada de la ADN polimerasa épsilon , lo que resulta en una actividad de corrección de pruebas de ADN deficiente . Tanto las mutaciones del dominio de exonucleasa POLE (gen) de la línea germinal como las somáticas están asociadas con la Firma 10. [16]
Reparación por escisión de base
Papel de MUTYH en la reparación por escisión de bases y firma somática. El MUTYH defectuoso en el cáncer colorrectal conduce al enriquecimiento de mutaciones de transversión (G:C>T:A), [17] que se ha relacionado con COSMIC Signature 18 descrita por Alexandrov et al [4] (código R del gráfico de la firma 18). [10]
La firma 7 tiene predominio de sustituciones C>T en sitios de pirimidinas adyacentes (C o T adyacentes), siendo un subconjunto particularmente diagnóstico la mutación del dinucleótido CC>TT. Este patrón surge porque los principales fotoproductos de ADN inducidos por los rayos UV se unen a dos pirimidinas adyacentes; el fotoproducto suele ser el dímero de ciclobutano-pirimidina (CPD). [19] La especificidad para C>T parece deberse a la aceleración millones de veces de la desaminación de C cuando es parte de un CPD, con el uracilo resultante actuando como T. [20] [21] Los CPD se reparan mediante transcripción acoplada reparación por escisión de nucleótidos , lo que provoca un fuerte sesgo hacia las sustituciones C>T enriquecidas en la cadena de ADN no transcrita. [6] Las regiones de una proteína supresora de tumores que se inactivan mutacionalmente en los cánceres de piel relacionados con la luz solar son las mismas que en los cánceres de órganos no expuestos a la luz solar, pero el nucleótido mutado a menudo se desplaza unas pocas bases a un sitio donde un CPD podría forma. [22] La exposición a la radiación ultravioleta es, por lo tanto, el mecanismo mutagénico subyacente propuesto para esta firma. Los rayos UV también ilustran una sutileza a la hora de interpretar la firma de un tumor como una firma mutágena: sólo tres cuartas partes de las mutaciones inducidas por los rayos UV en el laboratorio son mutaciones características de los rayos UV porque los rayos UV también desencadenan procesos oxidativos celulares. [2] Por lo tanto, incluso si todas las mutaciones en un tumor fueran causadas por los rayos UV de la luz solar, se espera que una cuarta parte de las mutaciones no sean mutaciones características de los rayos UV. No es necesario invocar un segundo carcinógeno para explicar esas mutaciones, pero sí se requiere un segundo proceso mutacional. La identificación de una firma UV en un tumor de sitio primario desconocido es clínicamente importante ya que sugiere un diagnóstico de cáncer de piel metastásico y tiene importantes implicaciones para el tratamiento. [23]
Agentes alquilantes
La firma 11 se identificó en tumores previamente expuestos a temozolamida, un agente alquilante . [6] Esta firma está enriquecida para sustituciones C>T en bases de guanina debido a la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción . En esta firma está presente un fuerte sesgo transcripcional de cadena.
Tabaco
Tanto la Firma 4 ( tabaquismo , cáncer de pulmón ) como la Firma 29 ( masticación de tabaco , carcinoma de células escamosas oral gingivobucal ) muestran un sesgo transcripcional y enriquecimiento para las sustituciones C>A, pero su composición y patrones respectivos (proporción de cada tipo de mutación ) difieren ligeramente. [6]
Recientemente, la firma de síntesis propensa a errores de la polimerasa η se ha relacionado con cánceres no hematológicos (por ejemplo, cáncer de piel ) y se planteó la hipótesis de que contribuye a la mutagénesis del motivo YCG y podría explicar en parte el aumento de las sustituciones de dinucleótidos TC. [25]
Historia
Durante la década de 1990, Curtis Harris del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. y Bert Vogelstein del Centro de Oncología Johns Hopkins en Baltimore revisaron datos que mostraban que diferentes tipos de cáncer tenían su propio conjunto único de mutaciones en p53 , que probablemente habían sido causadas por diferentes [3] [26] como las sustancias químicas del humo del tabaco o la luz ultravioleta del sol. [19] [27] Con la llegada de la secuenciación de próxima generación , Michael Stratton vio el potencial de la tecnología para revolucionar nuestra comprensión de los cambios genéticos dentro de los tumores individuales, colocando los enormes bancos de máquinas de secuenciación de ADN del Instituto Wellcome Sanger en movimiento para leer cada letra del ADN de un tumor. [28] En 2009, Stratton y su equipo habían producido las primeras secuencias completas del genoma del cáncer. Se trataba de mapas detallados que mostraban todos los cambios y mutaciones genéticas que se habían producido en dos cánceres individuales: un melanoma de piel y un tumor de pulmón. [29] [30] Los genomas del melanoma y del cáncer de pulmón fueron una prueba poderosa de que las huellas dactilares de culpables específicos podían verse en cánceres con una causa principal. Estos tumores todavía contenían muchas mutaciones que no podían explicarse por la luz ultravioleta o el tabaquismo. El trabajo de detective se volvió mucho más complicado en el caso de cánceres con orígenes complejos, múltiples o incluso completamente desconocidos. A modo de analogía, imaginemos a un científico forense buscando huellas dactilares en la escena de un crimen. El científico forense podría tener suerte y encontrar un conjunto de huellas perfectas en el cristal de una ventana o en la manija de una puerta que coincidan con un asesino conocido. Sin embargo, es mucho más probable que descubran una mezcolanza de huellas dactilares pertenecientes a toda una gama de personas (desde la víctima y los sospechosos potenciales hasta partes inocentes e investigadores policiales), todas colocadas una encima de otra en todo tipo de superficies. [28] Esto es muy similar a los genomas del cáncer, donde comúnmente se superponen múltiples patrones mutacionales uno sobre otro, lo que hace que los datos sean incomprensibles. Afortunadamente, un estudiante de doctorado de Stratton, Ludmil Alexandrov, ideó una manera de resolver matemáticamente el problema. Alexandrov demostró que los patrones mutacionales de mutágenos individuales encontrados en un tumor se pueden distinguir entre sí utilizando un enfoque matemático llamado separación ciega de fuentes . Los patrones de mutaciones recién desenredados se denominaron firmas mutacionales. [28] En 2013, Alexandrov y Stratton publicaron el primer marco computacional para descifrar firmas mutacionales de la genómica del cáncer.datos. [31] Posteriormente, aplicaron este marco a más de siete mil genomas de cáncer creando el primer mapa completo de firmas mutacionales en el cáncer humano. [32] Actualmente, se han identificado más de cien firmas mutacionales en todo el repertorio del cáncer humano. [33] En abril de 2022 se describieron 58 nuevas firmas mutacionales. [34] [35] [36]
^ Como la replicación, el mantenimiento y la reparación del ADN no es un proceso lineal, algunas firmas son causadas por mecanismos de mutagénesis superpuestos.
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