La enfermedad de Lafora es un trastorno genético autosómico recesivo , poco común, que aparece en la edad adulta [4] y que provoca epilepsia mioclónica y suele provocar la muerte varios años después de la aparición de los síntomas. La enfermedad se caracteriza por la acumulación de cuerpos de inclusión , conocidos como cuerpos de Lafora, dentro del citoplasma de las células del corazón , el hígado , los músculos y la piel . [5] : 545 La enfermedad de Lafora también es una enfermedad neurodegenerativa que provoca un deterioro en el desarrollo de las neuronas corticales del cerebro (cerebral) y es un trastorno del metabolismo del glucógeno . [6]
La enfermedad de Lafora (EL) fue descrita por el neuropatólogo español Gonzalo Rodríguez Lafora (1886-1971) en 1911, mientras dirigía la Sección de Neuropatología del Hospital Gubernamental para Enfermos Mentales (actual NIH , EE. UU.). [7]
La enfermedad de Lafora es poco frecuente, lo que significa que es muy poco frecuente en niños , adolescentes y adultos en todo el mundo. Sin embargo, tiene una mayor incidencia entre niños y adolescentes con ascendencia de regiones donde las relaciones consanguíneas son comunes, a saber, el Mediterráneo (África del Norte, Europa del Sur), Oriente Medio , India y Pakistán . [2] Los perros también pueden padecer la enfermedad. En los perros, la enfermedad de Lafora puede presentarse espontáneamente en cualquier raza, pero el teckel miniatura de pelo duro , el bassett hound y el beagle están predispuestos. [8]
La mayoría de los pacientes con esta enfermedad no viven más allá de los veinticinco años y, a menudo, la enfermedad provoca la muerte en los diez años siguientes a la aparición de los síntomas. Los síntomas de aparición tardía de esta enfermedad pueden comenzar a cualquier edad, dependiendo de los genes afectados. [9] En la actualidad, no existe cura para esta enfermedad, pero existen formas de lidiar con los síntomas mediante tratamientos y medicamentos . Existen cinco organizaciones de pacientes en todo el mundo que comparten recursos y apoyan a la comunidad de pacientes de Lafora. [10]
Los síntomas de la enfermedad de Lafora comienzan a desarrollarse durante los primeros años de la adolescencia y progresan con el paso del tiempo. Antes de esto, generalmente no hay indicios de la presencia de la enfermedad, aunque en algunos casos, la enfermedad se presenta como un trastorno del aprendizaje alrededor de los cinco años de edad. [11] En casos extremadamente raros, los síntomas pueden no aparecer en absoluto hasta la tercera década de vida, aunque estos casos tienen una progresión más lenta que la LD típica. [12] La característica más común de la enfermedad de Lafora son las convulsiones que se han informado principalmente como convulsiones occipitales y convulsiones mioclónicas con algunos casos de convulsiones tónico-clónicas generalizadas , convulsiones de ausencia atípicas y convulsiones parciales atónicas y complejas . [2] [13] Otros síntomas comunes con las convulsiones son ataques de caída , ataxia , ceguera temporal, alucinaciones visuales y una demencia dramática y de rápido desarrollo . [4] [13]
Otros signos y síntomas comunes asociados con la enfermedad de Lafora son cambios de comportamiento debido a la frecuencia de las convulsiones. [14] Con el tiempo, las personas afectadas por la enfermedad de Lafora tienen cambios cerebrales que causan confusión, dificultades del habla, depresión , disminución de la función intelectual, deterioro del juicio y deterioro de la memoria. [14] Si las áreas del cerebelo se ven afectadas por convulsiones, es común ver problemas con el habla, la coordinación y el equilibrio en los pacientes con Lafora. [14]
En los perros afectados por la enfermedad de Lafora, los síntomas más comunes son temblores, sacudidas o sacudidas rápidas de la cabeza hacia atrás, vocalizaciones agudas que podrían indicar que el perro está en pánico, convulsiones y, a medida que la enfermedad progresa, demencia, ceguera y pérdida del equilibrio. [ cita requerida ]
En los diez años siguientes a la aparición de los síntomas, la esperanza de vida disminuye. Las personas que llegan a la edad adulta tienden a perder su capacidad para realizar las tareas diarias por sí mismas, lo que puede requerir una atención integral. Si los síntomas progresan con extrema rapidez o a una edad temprana, los pacientes reciben una atención integral que, además de medicación, implica apoyo durante las actividades diarias tanto a nivel físico como mental. [15] [16]
La enfermedad de Lafora es un trastorno autosómico recesivo, causado por mutaciones de pérdida de función en el gen de la fosfatasa de glucógeno laforina ( EPM2A ) o en el gen de la ligasa de ubiquitina malina E3 ( NHLRC1 ). [17] [18] Estas mutaciones en cualquiera de estos dos genes conducen a la formación de poliglucosano o formación de cuerpos de Lafora en el citoplasma del corazón, el hígado, los músculos y la piel. [17]
El gráfico 1 muestra los datos de 250 familias afectadas por la enfermedad de Lafora y la distribución de los casos en todo el mundo. El gráfico muestra que hay una gran cantidad de casos en Italia debido a una mayor incidencia de la mutación del gen EPM2A en comparación con cualquier otro país del mundo. [19]
El gráfico 2 muestra la distribución porcentual de los casos de una mutación del gen EPM2A o de una mutación del gen EPM2B (NHLRC1). El 42% de los casos son causados por EPM2A y el 58% por EPM2B (NHLRC1). La mutación más común en el gen EPM2A es la mutación R241X. Esta mutación genética es la causa del 17% de los casos de enfermedad de Lafora causados por EPM2A. [19]
EPM2A codifica la proteína laforina , una fosfatasa de doble especificidad que actúa sobre los carbohidratos eliminando los fosfatos. [17]
NHLRC1 codifica la proteína malina, una ligasa de ubiquitina E3 , que regula la cantidad de laforina. [17]
La laforina es esencial para la formación de la estructura normal de una molécula de glucógeno. Cuando la mutación se produce en el gen EPM2A , la proteína laforina se regula a la baja y se produce menos cantidad de esta proteína o no se produce ninguna. Si también hay una mutación en el gen NHLRC1 que produce la proteína malina, entonces la laforina no se puede regular y, por lo tanto, se produce menos cantidad.
Menos laforina significa mayor fosforilación del glucógeno, lo que provoca cambios conformacionales que lo vuelven insoluble y conducen a una acumulación de glucógeno malformado, que tiene efectos neurotóxicos.
En una mutación de laforina, el glucógeno estaría hiperfosforilado; esto se ha confirmado en ratones deficientes en laforina. [21]
La literatura de investigación también sugiere que la hiperactividad de la glucógeno sintasa , la enzima clave en la síntesis de glucógeno, puede conducir a la formación de poliglucosanos y puede ser inactivada por fosforilación en varios residuos de aminoácidos por muchas moléculas, incluidas GSK-3beta, proteína fosfatasa 1 y malina. [22] [23] [24]
Como las moléculas enzimáticas defectuosas participan en la producción de estas moléculas (GSK-3beta, PP1 y malina), se produce una actividad excesiva de la glucógeno sintasa en combinación con mutaciones en la laforina que fosforila el exceso de glucógeno que se está produciendo, volviéndolo insoluble. El actor clave que falta es la ubiquitina, que no es capaz de degradar la cantidad excesiva de cuerpos de Lafora insolubles. Dado que las mutaciones surgen en la malina, una ligasa de ubiquitina e3, esto interfiere directamente con la degradación de la laforina, lo que hace que esta no se degrade. En este caso, la laforina se hiperfosforila. [25]
La enfermedad de Lafora se caracteriza por la presencia de inclusiones llamadas cuerpos de Lafora dentro del citoplasma de las células. Los cuerpos de Lafora son agregados de poliglucosanos o moléculas de glucógeno con formas anormales. [26] El glucógeno en los pacientes con enfermedad de Lafora tiene longitudes de cadena anormales, lo que hace que sean insolubles, se acumulen y tengan un efecto neurotóxico. [27]
Para que el glucógeno sea soluble, debe haber cadenas cortas y una alta frecuencia de puntos de ramificación, pero esto no se encuentra en el glucógeno de los pacientes con enfermedad de Lafora. Los pacientes con enfermedad de Lafora tienen cadenas más largas que tienen una disposición agrupada de puntos de ramificación que forman áreas cristalinas de doble hélice, lo que les dificulta atravesar la barrera hematoencefálica. [27] El glucógeno en pacientes con enfermedad de Lafora también tiene niveles más altos de fosfato y está presente en mayores cantidades. [27]
La enfermedad de Lafora se diagnostica mediante una serie de pruebas realizadas por un neurólogo, un epileptólogo (persona que se especializa en la epilepsia) o un genetista. Para confirmar el diagnóstico, se necesita un electroencefalograma , una resonancia magnética y pruebas genéticas . [14] También puede ser necesaria una biopsia para detectar y confirmar la presencia de cuerpos de Lafora en la piel. [14]
Todos los informes que se han publicado sobre la enfermedad de Lafora han demostrado que la prevalencia general de la enfermedad es de aproximadamente 4 casos por millón de personas en todo el mundo. La enfermedad de Lafora es mucho más frecuente en países con mayores casos de endogamia. Por lo general, estos lugares están geográfica o culturalmente más aislados del resto del mundo. [28]
No existe cura para la enfermedad de Lafora y el tratamiento se limita a controlar las convulsiones mediante medicamentos antiepilépticos y anticonvulsivos. [29] El tratamiento generalmente se basa en los síntomas específicos del individuo y la gravedad de esos síntomas. Algunos ejemplos de medicamentos incluyen valproato , levetiracetam , topiramato , benzodiazepinas o perampanel . [30] Aunque los síntomas y las convulsiones se pueden controlar durante un largo período mediante el uso de medicamentos antiepilépticos, los síntomas progresarán y los pacientes perderán su capacidad para realizar actividades diarias, lo que lleva a una tasa de supervivencia de aproximadamente 10 años después de que comiencen los síntomas. [30] La calidad de vida empeora a medida que pasan los años, y algunos pacientes requieren una sonda de alimentación para poder obtener la nutrición y la medicación que necesitan para seguir viviendo, pero no necesariamente funcionando. [30] Recientemente, se aprobó la metformina para el tratamiento.
La enfermedad recibe su nombre de Gonzalo Rodríguez Lafora (1886-1971), un neuropatólogo español que reconoció por primera vez pequeños cuerpos de inclusión en pacientes con Lafora a principios y mediados del siglo XX. [31]
Investigaciones recientes han investigado si la inhibición de la síntesis de glucógeno a través de la restricción de la ingesta de glucosa podría detener potencialmente la formación de los cuerpos de Lafora en las neuronas de modelos de ratones deficientes en laforina y, al mismo tiempo, reducir las posibilidades de convulsiones . [32] [ se necesita una fuente no primaria ]
Investigadores de Estados Unidos, Canadá y Europa formaron la Iniciativa Lafora para la Cura de la Epilepsia con financiación de los Institutos Nacionales de Salud . El grupo tiene como objetivo interrumpir el proceso por el cual las mutaciones en la laforina y la malina interfieren con el metabolismo normal de los carbohidratos en modelos de ratones. [33]
Hay organizaciones de pacientes en Estados Unidos (Chelsea's Hope), Italia (Tempo Zero y AILA), Francia (France Lafora) y España (AEVEL).
Chelsea's Hope comenzó como un sitio web en el otoño de 2007 como un medio para compartir la historia de Chelsea Gerber con su familia y amigos. Cuando la familia Gerber se puso en contacto con otras personas afectadas por la enfermedad de Lafora, formaron una organización de defensa de los pacientes en septiembre de 2009. Chelsea's Hope Lafora Children Research Fund es una organización sin fines de lucro 501(c)3 del IRS, EIN: 27-1008382. La misión de Chelsea's Hope es mejorar las vidas de las personas afectadas por la enfermedad de Lafora y ayudar a acelerar el desarrollo de tratamientos. [34]
En 2016, poco antes de la muerte de Chelsea, su madre Linda grabó un video en el que compartía un día de su vida. [35] Desde mioclono hasta un reemplazo de sonda de alimentación, los espectadores pueden aprender lo que significa vivir con la enfermedad de Lafora.
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