La tirosina hidroxilasa cataliza la reacción en la que la L -tirosina se hidroxila en la posición meta para obtener L -3,4-dihidroxifenilalanina ( L -DOPA). La enzima es una oxigenasa, lo que significa que utiliza oxígeno molecular para hidroxilar sus sustratos. Uno de los átomos de oxígeno del O 2 se utiliza para hidroxilar la molécula de tirosina para obtener L -DOPA y el otro se utiliza para hidroxilar el cofactor. Al igual que las otras hidroxilasas de aminoácidos aromáticos (AAAH), la tirosina hidroxilasa utiliza el cofactor tetrahidrobiopterina (BH 4 ) en condiciones normales, aunque otras moléculas similares también pueden funcionar como cofactor de la tirosina hidroxilasa. [7]
Los AAAH convierten el cofactor 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH 4 ) en tetrahidrobiopterina-4a-carbinolamina (4a-BH 4 ). En condiciones fisiológicas, el 4a-BH 4 se deshidrata a quinonoide-dihidrobiopterina (q-BH 2 ) por la enzima pterin-4a-carbinolamina deshidratasa (PCD) y en esta reacción se libera una molécula de agua. [8] [9] Luego, la enzima dihidropteridina reductasa (DHPR) dependiente de NAD(P)H convierte q-BH 2 nuevamente en BH 4 . [8] Cada una de las cuatro subunidades de la tirosina hidroxilasa está coordinada con un átomo de hierro (II) presentado en el sitio activo. El estado de oxidación de este átomo de hierro es importante para el recambio catalítico en la reacción enzimática. Si el hierro se oxida a Fe (III), la enzima se inactiva. [10]
El producto de la reacción enzimática, L -DOPA, puede transformarse en dopamina mediante la enzima DOPA descarboxilasa . La dopamina puede convertirse en norepinefrina mediante la enzima dopamina β-hidroxilasa , que puede modificarse aún más mediante la enzima feniletanol N-metiltransferasa para obtener epinefrina. [11] Dado que la L -DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina, noradrenalina y adrenalina, la tirosina hidroxilasa se encuentra en el citosol de todas las células que contienen estas catecolaminas . Se ha demostrado que esta reacción inicial catalizada por la tirosina hidroxilasa es el paso limitante de la velocidad en la producción de catecolaminas. [11]
La enzima es muy específica y no acepta derivados del indol , lo cual es inusual como lo hacen muchas otras enzimas implicadas en la producción de catecolaminas. El triptófano es un sustrato pobre para la tirosina hidroxilasa; sin embargo, puede hidroxilar L -fenilalanina para formar L -tirosina y pequeñas cantidades de 3-hidroxifenilalanina. [7] [12] [13] La enzima puede luego catalizar aún más la L -tirosina para formar L -DOPA. La tirosina hidroxilasa también puede participar en otras reacciones, como la oxidación de L -DOPA para formar 5-S-cisteinil-DOPA u otros derivados de L -DOPA. [7] [14]
Estructura
Tirosina hidroxilasa de rata que muestra dos de sus dominios , el dominio de tetramerización (rosa) y el dominio catalítico (azul). El dominio regulador (no mostrado) se ubicaría en algún lugar del lado derecho de la imagen por donde también entraría el sustrato de la enzima.
La tirosina hidroxilasa es un tetrámero de cuatro subunidades idénticas ( homotetrámero ). Cada subunidad consta de tres dominios . En el terminal carboxilo de la cadena peptídica hay un dominio de hélice alfa corto que permite la tetramerización. [15] Los ~300 aminoácidos centrales forman un núcleo catalítico, en el que se encuentran todos los residuos necesarios para la catálisis, junto con un átomo de hierro unido de forma no covalente. [12] El hierro se mantiene en su lugar mediante dos residuos de histidina y un residuo de glutamato , lo que lo convierte en una enzima que no contiene hemo ni hierro ni azufre. [16] Los ~150 aminoácidos amino terminales constituyen un dominio regulador, que se cree que controla el acceso de los sustratos al sitio activo . [17] En los seres humanos se cree que existen cuatro versiones diferentes de este dominio regulador y, por tanto, cuatro versiones de la enzima, dependiendo del empalme alternativo , [18] aunque ninguna de sus estructuras se ha determinado aún adecuadamente. [19] Se ha sugerido que este dominio podría ser una proteína intrínsecamente no estructurada , que no tiene una estructura terciaria claramente definida , pero hasta el momento no se ha presentado evidencia que respalde esta afirmación. [19] Sin embargo, se ha demostrado que el dominio tiene una baja aparición de estructuras secundarias , lo que no debilita las sospechas de que tenga una estructura general desordenada. [20] En cuanto a los dominios de tetramerización y catalítico , su estructura se encontró con tirosina hidroxilasa de rata mediante cristalografía de rayos X. [21] [22] Esto ha demostrado cómo su estructura es muy similar a la de la fenilalanina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa ; juntos los tres forman una familia de hidroxilasas de aminoácidos aromáticos homólogos . [23] [24]
Regulación
La tirosina hidroxilasa cataliza el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de catecolaminas
La actividad de la tirosina hidroxilasa aumenta a corto plazo por fosforilación . El dominio regulador de la tirosina hidroxilasa contiene múltiples residuos de serina (Ser), incluidos Ser8, Ser19, Ser31 y Ser40, que están fosforilados por una variedad de proteínas quinasas . [12] [25] Ser40 es fosforilado por la proteína quinasa dependiente de AMPc . [26] Ser19 (y Ser40 en menor medida) es fosforilado por la proteína quinasa dependiente de calcio-calmodulina . [27] MAPKAPK2 (proteína quinasa activadora de proteína quinasa activada por mitógenos) tiene preferencia por Ser40, pero también fosforila Ser19 aproximadamente la mitad que Ser40. [28] [29] Ser31 es fosforilado por ERK1 y ERK2 ( quinasas 1 y 2 reguladas extracelularmente), [30] y aumenta la actividad enzimática en menor medida que para la fosforilación de Ser40. [28] La fosforilación en Ser19 y Ser8 no tiene ningún efecto directo sobre la actividad de la tirosina hidroxilasa. Pero la fosforilación en Ser19 aumenta la tasa de fosforilación en Ser40, lo que lleva a un aumento en la actividad enzimática. La fosforilación en Ser19 provoca un aumento del doble de la actividad, a través de un mecanismo que requiere las proteínas 14-3-3 . [31] La fosforilación en Ser31 provoca un ligero aumento de la actividad, y en este caso se desconoce el mecanismo. La tirosina hidroxilasa se estabiliza algo para la inactivación por calor cuando se fosforilan las serinas reguladoras. [28] [32]
La tirosina hidroxilasa está presente principalmente en el citosol, aunque también se encuentra en cierta medida en la membrana plasmática. [33] La asociación de membrana puede estar relacionada con el empaquetamiento de catecolaminas en vesículas y su exportación a través de la membrana sináptica. [33] La unión de la tirosina hidroxilasa a las membranas involucra la región N-terminal de la enzima y puede regularse mediante una interacción de tres vías entre las proteínas 14-3-3, la región N-terminal de la tirosina hidroxilasa y la tirosina hidroxilasa cargada negativamente. membranas. [34]
La tirosina hidroxilasa también puede regularse mediante inhibición. La fosforilación en Ser40 alivia la inhibición de la retroalimentación por parte de las catecolaminas dopamina, epinefrina y norepinefrina. [35] [36] Las catecolaminas atrapan el hierro del sitio activo en el estado Fe (III), inhibiendo la enzima. [7]
Se ha demostrado que la expresión de tirosina hidroxilasa puede verse afectada por la expresión de SRY . La regulación negativa del gen SRY en la sustancia negra puede provocar una disminución en la expresión de tirosina hidroxilasa. [37]
La regulación a largo plazo de la tirosina hidroxilasa también puede estar mediada por mecanismos de fosforilación. Las hormonas (p. ej., glucocorticoides ), drogas (p. ej., cocaína ) o segundos mensajeros como el AMPc aumentan la transcripción de la tirosina hidroxilasa . La nicotina puede mantener el aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa debido a la fosforilación durante hasta 48 horas. [7] [38] La actividad de la tirosina hidroxilasa está regulada crónicamente (días) por la síntesis de proteínas . [38]
Significación clínica
La deficiencia de tirosina hidroxilasa conduce a una síntesis alterada de dopamina , así como de epinefrina y norepinefrina . Está representada por una encefalopatía progresiva y de mal pronóstico. Las características clínicas incluyen distonía que responde mínimamente o no a la levodopa , síntomas extrapiramidales, ptosis , miosis e hipotensión postural . Se trata de un trastorno progresivo y a menudo letal, que puede mejorarse pero no curarse con levodopa. [39] Debido al bajo número de pacientes y a la superposición de síntomas con otros trastornos, el diagnóstico y tratamiento tempranos siguen siendo un desafío. [40] La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, la organización no comercial International Working estableció un registro de pacientes. Grupo de Trastornos Relacionados con Neurotransmisores (iNTD). [41]
Además, las alteraciones en la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa pueden estar implicadas en trastornos como la distonía de Segawa , la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia . [21] [42] La tirosina hidroxilasa se activa mediante la unión dependiente de la fosforilación a las proteínas 14-3-3. [34] Dado que es probable que las proteínas 14-3-3 también estén asociadas con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington , se establece un vínculo indirecto entre la tirosina hidroxilasa y estas enfermedades. [43] Se ha demostrado que la actividad de la tirosina hidroxilasa en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer se reduce significativamente en comparación con individuos sanos. [44] La tirosina hidroxilasa también es un autoantígeno en el síndrome poliendocrino autoinmune (SAF) tipo I. [45]
Una anomalía constante en la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , lo que lleva a una reducción de los niveles de dopamina en el cuerpo estriado. Como la tirosina hidroxilasa cataliza la formación de L-DOPA, el paso limitante de la biosíntesis de dopamina , la deficiencia de tirosina hidroxilasa no causa la enfermedad de Parkinson, pero típicamente da lugar a parkinsonismo infantil, aunque el espectro se extiende a una condición similar a la dopamina. distonía responsiva . También se ha sugerido un papel patogénico directo de la tirosina hidroxilasa, ya que la enzima es una fuente de H 2 O 2 y otras especies reactivas de oxígeno (ROS), y un objetivo para la lesión mediada por radicales. Se ha demostrado que la tirosina hidroxilasa de los mamíferos oxida eficazmente la L -DOPA, lo que posiblemente contribuya a los efectos citotóxicos de la L -DOPA. [7] Al igual que otras proteínas celulares, la tirosina hidroxilasa también es un posible objetivo para las alteraciones dañinas inducidas por ROS. Esto sugiere que parte del daño oxidativo a la tirosina hidroxilasa podría ser generado por el propio sistema de tirosina hidroxilasa. [7]
La tirosina hidroxilasa puede inhibirse con el fármaco α-metil-para-tirosina ( metirosina ). Esta inhibición puede provocar un agotamiento de la dopamina y la noradrenalina en el cerebro debido a la falta del precursor L -Dopa ( L -3,4-dihidroxifenilalanina) que es sintetizado por la tirosina hidroxilasa. Este medicamento se usa raramente y puede causar depresión, pero es útil en el tratamiento del feocromocitoma y también de la hipertensión resistente . Los ejemplos más antiguos de inhibidores mencionados en la literatura incluyen oudenona [46] y aquayamicina . [47]
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la deficiencia de tirosina hidroxilasa, incluida la distonía sensible a la dopa deficiente en tirosina hidroxilasa o el síndrome de Segawa y el parkinsonismo infantil autosómico recesivo