La morfometría cerebral es un subcampo tanto de la morfometría como de las ciencias del cerebro , que se ocupa de la medición de las estructuras cerebrales y los cambios de las mismas durante el desarrollo , el envejecimiento, el aprendizaje, la enfermedad y la evolución . Dado que la disección similar a la de una autopsia generalmente es imposible en cerebros vivos , la morfometría cerebral comienza con datos de neuroimagen no invasivos , generalmente obtenidos a partir de imágenes por resonancia magnética (IRM). Estos datos nacen digitales , lo que permite a los investigadores analizar las imágenes cerebrales más a fondo mediante el uso de métodos matemáticos y estadísticos avanzados, como la cuantificación de la forma o el análisis multivariado . Esto permite a los investigadores cuantificar las características anatómicas del cerebro en términos de forma, masa, volumen (por ejemplo, del hipocampo o de la corteza visual primaria versus secundaria ) y obtener información más específica, como el cociente de encefalización , la densidad de materia gris y la conectividad de la materia blanca, la girificación , el grosor cortical o la cantidad de líquido cefalorraquídeo . Estas variables pueden luego ser mapeadas dentro del volumen cerebral o en la superficie cerebral, proporcionando una manera conveniente de evaluar su patrón y extensión a lo largo del tiempo, entre individuos o incluso entre diferentes especies biológicas . El campo está evolucionando rápidamente junto con las técnicas de neuroimagen, que proporcionan los datos subyacentes, pero también se desarrolla en parte independientemente de ellas, como parte del campo emergente de la neuroinformática , que se ocupa del desarrollo y la adaptación de algoritmos para analizar esos datos.
El término mapeo cerebral se utiliza a menudo indistintamente con morfometría cerebral, aunque el mapeo en el sentido más estricto de proyectar propiedades del cerebro sobre un cerebro modelo es, estrictamente hablando, sólo un subcampo de la morfometría cerebral. Por otro lado, aunque mucho menos frecuentemente, la neuromorfometría también se utiliza a veces como sinónimo de morfometría cerebral (particularmente en la literatura anterior, por ejemplo, Haug 1986), aunque técnicamente es sólo uno de sus subcampos.
La morfología y la función de un órgano complejo como el cerebro son el resultado de numerosos procesos bioquímicos y biofísicos que interactúan de una manera altamente compleja en múltiples escalas en el espacio y el tiempo (Vallender et al., 2008). La mayoría de los genes que se sabe que controlan estos procesos durante el desarrollo , la maduración y el envejecimiento del cerebro están altamente conservados (Holland, 2003), aunque algunos muestran polimorfismos (cf. Meda et al., 2008), y abundan las diferencias pronunciadas a nivel cognitivo incluso entre especies estrechamente relacionadas , o entre individuos dentro de una especie (Roth y Dicke, 2005).
Por el contrario, las variaciones en la anatomía macroscópica del cerebro (es decir, a un nivel de detalle todavía discernible por el ojo humano desnudo ) están suficientemente conservadas para permitir análisis comparativos , pero son lo suficientemente diversas para reflejar variaciones dentro y entre individuos y especies: así como los análisis morfológicos que comparan cerebros en diferentes etapas ontogénicas o patógenas pueden revelar información importante sobre la progresión del desarrollo normal o anormal dentro de una especie determinada, los estudios comparativos entre especies tienen un potencial similar para revelar tendencias evolutivas y relaciones filogenéticas.
Dado que las modalidades de obtención de imágenes que se emplean habitualmente para las investigaciones morfométricas del cerebro son esencialmente de naturaleza molecular o incluso subatómica, una serie de factores pueden interferir en la cuantificación derivada de las estructuras cerebrales. Entre ellos se incluyen todos los parámetros mencionados en "Aplicaciones", pero también el estado de hidratación, el estado hormonal, la medicación y el abuso de sustancias.
Existen dos requisitos previos importantes para la morfometría cerebral: primero, las características cerebrales de interés deben ser mensurables y, segundo, deben existir métodos estadísticos para comparar las mediciones cuantitativamente. Las comparaciones de características de forma forman la base de la taxonomía de Linneo , e incluso en casos de evolución convergente o trastornos cerebrales , aún brindan una gran cantidad de información sobre la naturaleza de los procesos involucrados. Las comparaciones de formas se han limitado durante mucho tiempo a mediciones simples y principalmente basadas en el volumen o en cortes, pero se beneficiaron enormemente de la revolución digital, ya que ahora se pueden manejar numéricamente todo tipo de formas en cualquier número de dimensiones.
Además, aunque la extracción de parámetros morfométricos como la masa cerebral o el volumen de líquido cefalorraquídeo puede ser relativamente sencilla en muestras post mortem , la mayoría de los estudios en sujetos vivos tendrán que utilizar necesariamente un enfoque indirecto: se obtiene una representación espacial del cerebro o de sus componentes mediante alguna técnica de neuroimagen adecuada , y los parámetros de interés pueden analizarse a partir de ella. Esta representación estructural del cerebro también es un requisito previo para la interpretación de la neuroimagen funcional .
El diseño de un estudio morfométrico cerebral depende de múltiples factores que pueden categorizarse aproximadamente de la siguiente manera: primero, dependiendo de si se apunta a cuestiones ontogenéticas, patológicas o filogenéticas, el estudio puede diseñarse como longitudinal (dentro del mismo cerebro, medido en diferentes momentos) o transversal (entre cerebros). Segundo, los datos de imágenes cerebrales pueden adquirirse utilizando diferentes modalidades de neuroimagen . Tercero, las propiedades cerebrales pueden analizarse a diferentes escalas (por ejemplo, en todo el cerebro, regiones de interés , estructuras corticales o subcorticales). Cuarto, los datos pueden someterse a diferentes tipos de pasos de procesamiento y análisis. La morfometría cerebral como disciplina se ocupa principalmente del desarrollo de herramientas que aborden este cuarto punto y la integración con los anteriores.
Con la excepción de la histología del cerebro, generalmente basada en cortes , los datos de neuroimagen generalmente se almacenan como matrices de vóxeles . El método morfométrico más popular, por lo tanto, se conoce como morfometría basada en vóxeles (VBM; cf. Wright et al., 1995; Ashburner y Friston, 2000; Good et al., 2001). Sin embargo, como un vóxel de imagen no es una unidad biológicamente significativa, se han desarrollado otros enfoques que potencialmente tienen una correspondencia más cercana con las estructuras biológicas: morfometría basada en deformación (DBM), morfometría basada en superficie (SBM) y seguimiento de fibra basado en imágenes ponderadas por difusión (DTI o DSI). Los cuatro se realizan generalmente en base a datos de imágenes de resonancia magnética (RM) , y los tres primeros utilizan comúnmente secuencias de pulsos ponderadas en T1 (p. ej., eco de gradiente rápido preparado con magnetización, MP-RAGE) y, a veces, ponderadas en T2 , mientras que DTI/DSI utilizan secuencias ponderadas por difusión . Sin embargo, la evaluación reciente de algoritmos y software de morfometría demuestra inconsistencia entre varios de ellos. [1] Esto genera la necesidad de una validación y evaluación sistemática y cuantitativa del campo.
Las imágenes de RM se generan mediante una interacción compleja entre campos electromagnéticos estáticos y dinámicos y el tejido de interés, es decir, el cerebro que está encapsulado en la cabeza del sujeto. Por lo tanto, las imágenes en bruto contienen ruido de varias fuentes: movimientos de la cabeza (una exploración adecuada para la morfometría suele tardar unos 10 minutos) que difícilmente se pueden corregir o modelar, y campos de sesgo (ninguno de los campos electromagnéticos implicados es homogéneo en toda la cabeza ni en el cerebro) que sí se pueden modelar.
A continuación, la imagen se segmenta en tejido cerebral y no cerebral, y este último suele subsegmentarse en materia gris (GM), materia blanca (WM) y líquido cefalorraquídeo (LCR). Dado que los vóxeles de la imagen cerca de los límites de clase generalmente no contienen solo un tipo de tejido, se producen efectos de volumen parcial que se pueden corregir.
Para realizar comparaciones entre diferentes exploraciones (dentro o entre sujetos), las diferencias en el tamaño y la forma del cerebro se eliminan normalizando espacialmente (es decir, registrando) las imágenes individuales en el espacio estereotáxico de un cerebro modelo. El registro se puede realizar utilizando métodos de baja resolución (es decir, transformaciones de cuerpo rígido o afines ) o de alta resolución (es decir, altamente no lineales), y las plantillas se pueden generar a partir del conjunto de cerebros del estudio, de un atlas cerebral o de un generador de plantillas derivado .
Tanto las imágenes registradas como los campos de deformación generados en el momento del registro se pueden utilizar para análisis morfométricos, lo que proporciona la base para la morfometría basada en vóxeles (VBM) y la morfometría basada en deformación (DBM). Las imágenes segmentadas en clases de tejido también se pueden utilizar para convertir los límites de segmentación en superficies paramétricas, cuyo análisis es el foco de la morfometría basada en superficies (SBM).
Una vez segmentadas las imágenes individuales, se registran en la plantilla. Cada vóxel contiene una medida de probabilidad según la cual pertenece a una clase de segmentación específica. En el caso de la materia gris, esta cantidad suele denominarse densidad de materia gris (GMD), concentración de materia gris (GMC) o probabilidad de materia gris (GMP).
Para corregir los cambios de volumen debidos al registro, el volumen de materia gris (GMV) en el cerebro original se puede calcular multiplicando el GMD por los determinantes jacobianos de las deformaciones utilizadas para registrar el cerebro con respecto a la plantilla. Los volúmenes específicos de clase para la WM y el LCR se definen de manera análoga.
Las diferencias locales en la densidad o volumen de las diferentes clases de segmentación pueden entonces analizarse estadísticamente en los escaneos e interpretarse en términos anatómicos (por ejemplo, como atrofia de la materia gris). Dado que VBM está disponible para muchos de los principales paquetes de software de neuroimagen (por ejemplo, FSL y SPM ), proporciona una herramienta eficiente para probar o generar hipótesis específicas sobre los cambios cerebrales a lo largo del tiempo. Cabe destacar que, a diferencia de DBM, la comunidad de computación de imágenes médicas ha expresado considerables críticas y advertencias con respecto a la interpretación correcta de los resultados de VBM [2] [3].
En DBM, se utilizan algoritmos de registro altamente no lineales, y los análisis estadísticos no se realizan sobre los vóxeles registrados sino sobre los campos de deformación utilizados para registrarlos [4] (lo que requiere enfoques multivariados) o propiedades escalares derivadas de los mismos, lo que permite enfoques univariados [5] . Una variante común, a veces denominada morfometría basada en tensores (TBM), se basa en el determinante jacobiano de la matriz de deformación.
Por supuesto, existen múltiples soluciones para estos procedimientos de deformación no lineal y, para equilibrar adecuadamente los requisitos potencialmente opuestos de ajuste de forma global y local, se están desarrollando algoritmos de registro cada vez más sofisticados. Sin embargo, la mayoría de ellos son costosos desde el punto de vista computacional si se aplican con una cuadrícula de alta resolución. La mayor ventaja de DBM con respecto a VBM es su capacidad para detectar cambios sutiles en estudios longitudinales. Sin embargo, debido a la gran variedad de algoritmos de registro, no existe un estándar ampliamente aceptado para DBM, lo que también impidió su incorporación en los principales paquetes de software de neuroimagen.
La morfometría basada en patrones (PBM) es un método de morfometría cerebral que se presentó por primera vez en PBM. [6] Se basa en DBM y VBM. PBM se basa en la aplicación del aprendizaje de diccionario disperso a la morfometría. A diferencia de los enfoques típicos basados en vóxeles que dependen de pruebas estadísticas univariadas en ubicaciones de vóxeles específicas, PBM extrae patrones multivariados directamente de la imagen completa. La ventaja de esto es que las inferencias no se realizan localmente como en VBM o DBM sino globalmente. Esto permite que el método detecte si las combinaciones de vóxeles son más adecuadas para separar los grupos que se están estudiando en lugar de vóxeles individuales. Además, el método es más robusto a las variaciones en los algoritmos de registro subyacentes en comparación con el análisis DBM típico.
Una vez segmentado el cerebro, el límite entre las diferentes clases de tejido se puede reconstruir como una superficie sobre la que se puede proceder al análisis morfométrico (por ejemplo, hacia la girificación ), o sobre la que se pueden proyectar los resultados de dichos análisis .
Las técnicas de seguimiento de fibras nerviosas son el último descendiente de este conjunto de enfoques morfológicos basados en la resonancia magnética. Determinan el trayecto de las fibras nerviosas dentro del cerebro mediante imágenes de tensor de difusión o imágenes de espectro de difusión (p. ej., Douaud et al., 2007 y O'Donnell et al., 2009).
La difeomorfometría [7] se centra en la comparación de formas y figuras con una estructura métrica basada en difeomorfismos, y es fundamental en el campo de la anatomía computacional . [8] El registro difeomórfico, [9] introducido en los años 90, es ahora un actor importante que utiliza procedimientos computacionales para construir correspondencias entre sistemas de coordenadas basados en características dispersas e imágenes densas, como ANTS, [10] DARTEL, [11] DEMONS, [12] LDDMM , [13] o StationaryLDDMM. [14] La morfometría basada en vóxeles (VBM) es un método importante construido sobre muchos de estos principios. Los métodos basados en flujos difeomórficos se utilizan en Por ejemplo, las deformaciones podrían ser difeomorfismos del espacio ambiental, lo que resulta en el marco LDDMM ( Large Deformation Diffeomorphic Metric Mapping ) para la comparación de formas. [15] Una de estas deformaciones es la métrica invariante derecha de la anatomía computacional que generaliza la métrica de flujos eulerianos no compresibles para incluir la norma de Sobolev, asegurando la suavidad de los flujos. [16] También se han definido métricas que están asociadas a controles hamiltonianos de flujos difeomórficos. [17]
Los cambios cualitativamente más grandes dentro de un individuo generalmente ocurren durante el desarrollo temprano y los más sutiles durante el envejecimiento y el aprendizaje, mientras que los cambios patológicos pueden variar mucho en su extensión y las diferencias interindividuales aumentan tanto durante como a lo largo de la vida. Los métodos morfométricos descritos anteriormente proporcionan los medios para analizar dichos cambios cuantitativamente, y la resonancia magnética se ha aplicado a cada vez más poblaciones cerebrales relevantes para estas escalas de tiempo, tanto en humanos como en diferentes especies. Actualmente, sin embargo, la mayoría de las aplicaciones de la morfometría cerebral basada en resonancia magnética tienen un enfoque clínico, es decir, ayudan a diagnosticar y monitorear trastornos neuropsiquiátricos, en particular enfermedades neurodegenerativas (como el Alzheimer) o trastornos psicóticos (como la esquizofrenia).
Durante el embarazo y el período neonatal, rara vez se realizan imágenes por resonancia magnética para evitar el estrés de la madre y el niño. Sin embargo, en los casos de complicaciones en el parto y otros eventos clínicos, se están adquiriendo dichos datos. Por ejemplo, Dubois et al., 2008 analizaron la girificación en recién nacidos prematuros al nacer y descubrieron que predecía una puntuación funcional a la edad equivalente al término, y Serag et al. [18] construyeron un atlas 4D del cerebro neonatal en desarrollo que ha llevado a la construcción de curvas de crecimiento cerebral desde las 28 a las 44 semanas de edad posmenstrual. Más allá de los prematuros, se han realizado varios estudios longitudinales a gran escala con morfometría por resonancia magnética (a menudo combinados con enfoques transversales y otras modalidades de neuroimagen) del desarrollo cerebral normal en humanos. [19] Utilizando enfoques basados en vóxeles y otros complementarios, estos estudios revelaron (o confirmaron de forma no invasiva, desde la perspectiva de estudios histológicos previos que no pueden ser longitudinales) que la maduración cerebral implica un crecimiento diferencial de la materia gris y blanca, que el curso temporal de la maduración no es lineal y que difiere notablemente entre las regiones cerebrales. [20] Para interpretar estos hallazgos, se deben tener en cuenta los procesos celulares, especialmente los que rigen la poda de axones, dendritas y sinapsis hasta que se logra un patrón adulto de conectividad de todo el cerebro (que se puede controlar mejor utilizando técnicas de difusión ponderada).
Aunque la materia blanca aumenta durante el desarrollo temprano y la adolescencia, y la materia gris disminuye en ese período generalmente no afecta a los cuerpos celulares neuronales, la situación es diferente más allá de los 50 años, cuando la atrofia afecta a la materia gris y posiblemente también a la blanca. La explicación más convincente para esto es que las neuronas individuales mueren, lo que lleva a la pérdida tanto de sus cuerpos celulares (es decir, materia gris) como de sus axones mielinizados (es decir, materia blanca). Los cambios en la materia gris se pueden observar a través de la densidad de la materia gris y la girificación. El hecho de que la pérdida de materia blanca no sea tan clara como la de la materia gris indica que también se producen cambios en el tejido no neuronal, por ejemplo, la vasculatura o la microglia.
Tal vez el impacto más profundo hasta la fecha de la morfometría cerebral en nuestra comprensión de las relaciones entre la estructura y la función cerebrales ha sido proporcionado por una serie de estudios VBM dirigidos a la competencia en varias actuaciones: se encontró que los conductores de taxi con licencia en Londres exhibían un volumen de materia gris aumentado bilateralmente en la parte posterior del hipocampo , tanto en relación con los controles de la población general [21] como con los conductores de autobús de Londres emparejados por experiencia de conducción y niveles de estrés . De manera similar, también se encontró que los cambios de materia gris se correlacionaban con la experiencia profesional en músicos, matemáticos y meditadores, y con el dominio de una segunda lengua.
Es más, se pudieron detectar cambios bilaterales en la materia gris de la corteza parietal posterior y lateral de estudiantes de medicina que memorizaban para un examen intermedio en un período de sólo tres meses.
Estos estudios sobre la formación profesional inspiraron preguntas sobre los límites de la morfometría basada en RM en términos de períodos de tiempo en los que se pueden detectar cambios estructurales en el cerebro. Los determinantes importantes de estos límites son la velocidad y la extensión espacial de los cambios en sí. Por supuesto, algunos eventos como accidentes, un derrame cerebral, una metástasis tumoral o una intervención quirúrgica pueden cambiar profundamente la estructura cerebral en períodos muy cortos, y estos cambios se pueden visualizar con RM y otras técnicas de neuroimagen. Dadas las limitaciones de tiempo en tales condiciones, la morfometría cerebral rara vez se utiliza en el diagnóstico, sino que se utiliza para monitorear el progreso durante períodos de semanas, meses o más.
Un estudio descubrió que los principiantes en malabarismo mostraban una expansión bilateral de la materia gris en el área visual temporal medial (también conocida como V5) durante un período de tres meses durante el cual habían aprendido a sostener una cascada de tres bolas durante al menos un minuto. No se observaron cambios en un grupo de control que no practicó malabarismo. La magnitud de estos cambios en los malabaristas se redujo durante un período posterior de tres meses en el que no practicaron malabarismo. Para resolver aún más la evolución temporal de estos cambios, el experimento se repitió con otra cohorte joven escaneada en intervalos más cortos, y los cambios para entonces típicos en V5 ya se podían detectar después de solo siete días de práctica de malabarismo. Los cambios observados fueron mayores en la fase de aprendizaje inicial que durante el entrenamiento continuo.
Mientras que los dos estudios anteriores involucraron a estudiantes de entre veinte y treinta años, los experimentos se repitieron recientemente con una cohorte de mayor edad, revelando el mismo tipo de cambios estructurales, aunque atenuados por un menor desempeño en malabarismo de este grupo. [22]
Mediante un tipo de intervención completamente diferente (la aplicación de estimulación magnética transcraneal en sesiones diarias durante cinco días), se observaron cambios en las zonas objetivo de la estimulación magnética transcraneal y sus alrededores, así como en los ganglios basales de voluntarios de veintitantos años, en comparación con un grupo de control que había recibido placebo. Sin embargo, es posible que estos cambios simplemente reflejen efectos de vascularización.
En conjunto, estos estudios morfométricos respaldan firmemente la idea de que la plasticidad cerebral (los cambios en la estructura cerebral) sigue siendo posible a lo largo de la vida y bien podría ser una adaptación a los cambios en la función cerebral, que también se ha demostrado que cambia con la experiencia. El título de esta sección pretendía enfatizar esto, es decir, que la plasticidad y el aprendizaje ofrecen dos perspectivas (funcional y estructural) del mismo fenómeno: un cerebro que cambia con el tiempo.
Las enfermedades cerebrales son el campo en el que más se aplica la morfometría cerebral y el volumen de literatura al respecto es enorme.
Los cambios cerebrales también se acumulan durante períodos más largos que la vida de un individuo, pero, aunque los estudios con gemelos han establecido que la estructura cerebral humana es altamente hereditaria, los estudios morfométricos cerebrales con un alcance tan amplio son raros. Sin embargo, en el contexto de trastornos con un componente hereditario conocido o sospechado, varios estudios han comparado la morfometría cerebral de los pacientes con la de controles no afectados y con la de sujetos con alto riesgo de desarrollar el trastorno. Este último grupo generalmente incluye a miembros de la familia.
Se pueden salvar brechas temporales aún mayores comparando poblaciones humanas con una historia suficientemente larga de separación genética, como los centroeuropeos y los japoneses. Un estudio basado en la superficie comparó la forma del cerebro entre estos dos grupos y encontró una diferencia en sus asimetrías cerebrales dependientes del género. Los estudios de neuroimagen de este tipo, combinados con estudios funcionales y datos de comportamiento, ofrecen vías prometedoras y hasta ahora en gran parte inexploradas para comprender las similitudes y diferencias entre diferentes grupos de personas.
Del mismo modo que los análisis morfológicos que comparan cerebros en diferentes etapas ontogenéticas o patogénicas pueden revelar información importante sobre el desarrollo normal o anormal dentro de una especie determinada, los estudios comparativos entre especies tienen un potencial similar para revelar tendencias evolutivas y relaciones filogenéticas. De hecho, las comparaciones de formas (aunque históricamente con énfasis en criterios cualitativos) formaron la base de la taxonomía biológica antes de la era de la genética. Existen tres fuentes principales para las investigaciones evolutivas comparativas: fósiles, estudios post mortem o in vivo conservados en fresco .
El registro fósil está dominado por estructuras que ya estaban biomineralizadas durante la vida del organismo respectivo (en el caso de los vertebrados, principalmente dientes y huesos). Los cerebros, al igual que otros tejidos blandos, rara vez se fosilizan, pero ocasionalmente lo hacen. El cerebro de vertebrado probablemente más antiguo conocido en la actualidad pertenecía a un pez rata que vivió hace unos 300 millones de años (Pradel et al., 2009). Si bien la técnica más utilizada para obtener imágenes de fósiles es la tomografía computarizada (TC), este espécimen en particular se obtuvo mediante tomografía de sincrotrón, y estudios recientes de imágenes por resonancia magnética con fósiles sugieren que el método puede usarse para obtener imágenes de al menos un subconjunto de cerebros fosilizados.
También se han obtenido imágenes de resonancia magnética del cerebro de una momia egipcia de 3200 años de antigüedad . Sin embargo, las perspectivas de que cualquier conjunto de datos de imágenes tridimensionales de un cerebro fósil, semifósil o momificado sea de mucha utilidad para los análisis morfométricos del tipo descrito aquí son escasas, ya que los procesos de momificación y fosilización alteran en gran medida la estructura de los tejidos blandos de una manera específica para el espécimen individual y las subregiones del mismo.
Por otra parte, las muestras post mortem de especies vivas o recientemente extintas generalmente permiten obtener imágenes de RM de calidad suficiente para los análisis morfométricos, aunque se deben tener en cuenta los artefactos de conservación. Los estudios de imágenes de RM anteriores incluyen especímenes conservados en formalina [23] , por congelación [24] o en alcohol [25] .
La tercera línea de evidencia comparativa serían los estudios de imágenes de resonancia magnética in vivo entre especies, como el realizado por Rilling e Insel (1998), quienes investigaron los cerebros de once especies de primates mediante VBM para arrojar nueva luz sobre la evolución del cerebro de los primates. Otros estudios han combinado medidas morfométricas con medidas conductuales, y la evolución del cerebro no solo concierne a los primates: la girificación ocurre en los cerebros de los mamíferos si alcanzan un tamaño de varios centímetros (los cetáceos dominan el extremo superior del espectro) y generalmente aumenta lentamente con el tamaño general del cerebro, siguiendo una ley de potencia.