La insensibilidad a la hormona liberadora de gonadotropina ( GnRH ), también conocida como deficiencia aislada de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (IGD), es un síndrome genético y endocrino autosómico recesivo poco común que se caracteriza por mutaciones inactivadoras del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR) y, por lo tanto, una insensibilidad del receptor a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo que resulta en una pérdida parcial o completa de la capacidad de las gónadas para sintetizar las hormonas sexuales . La afección se manifiesta como hipogonadismo hipogonadotrópico aislado (IHH), que se presenta con síntomas como pubertad retrasada, reducida o ausente , falta baja o completa de la libido e infertilidad , y es la causa predominante de IHH cuando no se presenta junto con anosmia . [ cita requerida ]
Existe un espectro relativamente amplio de signos y síntomas clínicos que pueden presentarse, que van desde la ausencia total de desarrollo sexual hasta la pubertad parcial que no progresa posteriormente. Cabe destacar que la forma ligada al cromosoma X del síndrome de Kallmann (KS), una forma de insensibilidad a la GnRH relacionada con mutaciones en el gen ANOS1 , tiene la presentación fenotípica grave más consistente (es decir, tamaño de los testículos prepuberal y ausencia total de pulsaciones de la hormona luteinizante [LH] inducidas por la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH] durante los estudios de muestreo de frecuencia) de todos los genes asociados con esta afección. [1] [2]
La insensibilidad a la GnRH puede presentarse a cualquier edad, pero los signos y síntomas que se presentan son una función del período de actividad reproductiva relacionado con la edad. [ cita requerida ]
Durante el período neonatal , los niños con casos más graves de insensibilidad a la GnRH pueden presentar microfalo y/o criptorquidia , presumiblemente debido a deficiencia de GnRH en el útero y/o neonatal ; aproximadamente la mitad de los niños con microfalo tienen insensibilidad a la GnRH como diagnóstico subyacente. En comparación, las niñas recién nacidas con insensibilidad a la GnRH no presentan hallazgos anormales obvios en el tracto reproductivo que puedan proporcionar pistas para el diagnóstico. Sin embargo, en ambos sexos, pueden estar presentes otras características congénitas no reproductivas (p. ej., defectos faciales de la línea media, anomalías esqueléticas). [ cita requerida ]
Durante la infancia, dado que el eje hipotálamo GnRH-hipófisis-gonadal está inactivo, un diagnóstico de insensibilidad a la GnRH generalmente solo se puede anunciar en presencia de fenotipos no reproductivos (por ejemplo, la falta de sentido del olfato en algunos pacientes [anosmia] o anomalías esqueléticas, como labio leporino/paladar hendido , déficits auditivos o sindactilia ). [ cita requerida ]
En la pubertad, los pacientes de ambos sexos pueden presentar una forma completa de insensibilidad a la GnRH que se caracteriza por una incapacidad para iniciar la maduración sexual (p. ej., falta de características sexuales secundarias, amenorrea primaria en las niñas, falta de virilización en los niños) y una incapacidad para establecer un estirón de crecimiento puberal. [ cita requerida ]
Algunos pacientes presentan formas parciales de insensibilidad a la GnRH y experimentan cierto grado de desarrollo puberal que posteriormente cesa. Por ejemplo, algunos varones con insensibilidad a la GnRH presentan cierto crecimiento testicular, mientras que algunas mujeres pueden tener telarquia y menarquia , pero el hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) es demostrable poco después. En casos extremadamente raros, algunos tienen un desarrollo puberal y una función gonadal en la edad adulta completamente normales, solo para desarrollar HH con niveles prepuberales de testosterona pero a veces con un tamaño testicular normal como una pista de su estado adquirido, es decir, se desarrolla solo después de que el desarrollo testicular adulto se ha completado posteriormente en la edad adulta, lo que lleva a infertilidad y disfunción sexual . [3] A estos pacientes se los conoce como que tienen la forma de inicio en la edad adulta o adquirida de insensibilidad a la GnRH. [ cita requerida ]
Causas congénitas
Causas adquiridas
Los mecanismos genéticos de la insensibilidad a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) implican mutaciones en al menos veinticuatro genes que regulan la migración, secreción y actividad neuronal de la GnRH. Hasta el momento, los mecanismos que subyacen a la deficiencia de gonadotropina, tanto en las formas prepuberales como en las que aparecen en la edad adulta, siguen siendo desconocidos en la mayoría de los casos. [ cita requerida ]
La falta de secreción/acción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalámica endógena en pacientes con insensibilidad a la GnRH no se puede demostrar mediante un análisis directo de GnRH en la circulación portal, pero se puede inferir razonablemente a partir de dos hallazgos:
Cuando se sospecha por la presentación clínica o los hallazgos físicos, el diagnóstico de insensibilidad a la GnRH debe confirmarse bioquímicamente. El diagnóstico requiere los siguientes hallazgos: [ cita requerida ]
Enfoque de las pruebas genéticas: cuando se sospecha el diagnóstico de insensibilidad a la GnRH, se sugiere la derivación a un genetista clínico para una evaluación adicional y la posible realización de pruebas genéticas. Como muchos de los genes que causan insensibilidad a la GnRH tienen funciones fisiológicas pleotrópicas , las pruebas genéticas pueden ayudar a la evaluación de las características clínicas reproductivas y no reproductivas. Además, determinar los modos de herencia específicos puede ayudar a la detección genética dentro de la familia para predecir el riesgo de recurrencia en hermanos, familiares o descendientes de pacientes con insensibilidad a la GnRH. Sin embargo, las pruebas genéticas en la insensibilidad a la GnRH son un desafío, dada la heterogeneidad genética y alélica , así como los patrones de herencia oligogénica complejos . Sin embargo, en presencia de patrones de herencia mendeliana claros o señales fenotípicas específicas, se pueden realizar pruebas genéticas dirigidas o pruebas de panel multigénico. Sin embargo, si se realizan dichas pruebas, la interpretación de variantes y el asesoramiento genético deben realizarse junto con un servicio de genética clínica. Alternativamente, varias unidades de investigación tienen intereses especiales en la genética de la insensibilidad a la GnRH, y los médicos pueden considerar la posibilidad de derivar a estos pacientes a dichos centros especializados. Las pruebas genéticas ahora están disponibles comercialmente a través de varios laboratorios de la Enmienda de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) en los Estados Unidos ( GeneDx , Athena Diagnostics, Fulgent Diagnostics). [ cita requerida ]
La elección de la terapia para la insensibilidad a la GnRH depende de la edad del paciente y del deseo de lograr uno o más de los siguientes objetivos: [ cita requerida ]
Inducción de la pubertad y maduración sexual
Niñas y mujeres: los estrógenos exógenos se utilizan para iniciar el desarrollo sexual secundario en niñas prepúberes y para construir y mantener una masa ósea y muscular normal . El inicio del tratamiento se basa en la edad ósea del paciente, los percentiles de altura actuales, las necesidades psicosexuales y la altura adulta prevista. Cuanto menor sea la altura adulta prevista, más tardía debe ser la inducción de la pubertad. El uso inadecuado de estrógenos puede dar lugar a una maduración ósea rápida con la consiguiente baja estatura y sangrado menstrual irregular . [ cita requerida ]
La iniciación de la pubertad puede comenzar con cualquier tipo o vía de estrógeno exógeno, oral o transdérmico . La iniciación de la pubertad con 17-beta estradiol transdérmico , comenzando con dosis bajas de aproximadamente 0,08 a 0,12 mcg de estradiol por kg/día de peso corporal, es exitosa y comúnmente prescrita por pediatras . [6] Luego, la dosis se aumenta gradualmente durante varios años. La terapia inicial consiste en estrógeno solo sin oposición para maximizar el crecimiento de los senos , lograr la maduración esquelética adecuada e inducir la proliferación uterina y endometrial. Eventualmente, se necesita agregar un progestágeno para prevenir la hiperplasia endometrial , pero se debe evitar agregarlo prematuramente o administrar combinaciones de estrógenos y progestinas (p. ej., píldoras anticonceptivas ) antes de completar el desarrollo de los senos porque es probable que reduzca el tamaño final de los senos. [ cita requerida ]
Una vez finalizada la inducción puberal, se continúa con el tratamiento con estrógenos y progestinas de manera indefinida. Las dosis y los principios del tratamiento son similares a los de las mujeres con insuficiencia ovárica primaria. [ cita requerida ]
Niños y hombres: en los niños, la pubertad se puede inducir con testosterona, gonadotropinas exógenas o terapia con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) pulsátil. Las dos últimas opciones también inducen la espermatogénesis , que no es necesaria para este grupo de edad. Se sugiere la terapia con testosterona para la inducción de la pubertad en los niños. Los objetivos de la terapia son: [ cita requerida ]
No se deben utilizar preparados orales de testosterona debido a la toxicidad hepática . Las opciones para la reposición de testosterona incluyen inyecciones intramusculares de preparados de testosterona de acción prolongada o geles /soluciones/parches tópicos. Se deben controlar los niveles séricos de testosterona y ajustar la dosis. [ cita requerida ]
Cualquiera sea la forma de reemplazo de testosterona elegida, es importante brindar apoyo psicológico porque el paciente tendrá una variedad de síntomas nuevos y a menudo confusos, muy parecidos a los de un adolescente que atraviesa la pubertad, pero más difíciles porque probablemente se trate de una edad más avanzada. La terapia con testosterona debe iniciarse con una dosis baja y aumentarse gradualmente hasta una dosis para adultos a lo largo de algunos años. [ cita requerida ]
Una vez completada la inducción puberal, la terapia con testosterona continúa indefinidamente. [ cita requerida ]
El pronóstico es generalmente bueno y la evolución de la fertilidad depende de la gravedad de la deficiencia de hormonas sexuales y de la edad de inicio del tratamiento. Se han descrito casos raros de resolución completa, pero no se conoce la fisiopatología de la enfermedad en estos pacientes. [ cita requerida ]
La insensibilidad a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) afecta a ambos sexos, pero tiene una preponderancia significativa en los varones. Un estudio epidemiológico de base poblacional realizado en Finlandia mostró una estimación de prevalencia mínima de la forma de insensibilidad a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del síndrome de Kallman (KS) de 1:48.000, con una clara diferencia entre varones (1:30.000) y mujeres (1:125.000). [5]
La investigación sobre la deficiencia de GnRH ha sido objeto de un amplio estudio durante las últimas cinco décadas. Los estudios clásicos de la década de 1970 identificaron que la liberación pulsátil de GnRH desde el hipotálamo es un requisito previo para la función gonadotrópica fisiológica. Estudios posteriores demostraron que la ausencia, la disminución de la frecuencia o la disminución de la amplitud de la liberación pulsátil de GnRH da lugar al síndrome clínico de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH). [ cita requerida ]
La investigación actual tiene como objetivo principal definir la fisiología de la GnRH, ya que es fundamental para comprender la heterogeneidad clínica de la insuficiencia de GnRH y su comparación con otras afecciones que provocan hipogonadismo hipogonadotrópico (HH). Algunos objetivos generales de la investigación actual se han centrado en investigar: [ cita requerida ]
{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )