La hiperoxaluria primaria es una afección rara ( autosómica recesiva ) que produce un aumento de la excreción de oxalato (hasta 600 mg al día de los 50 mg al día normales), siendo comunes los cálculos de oxalato.
La hiperoxaluria primaria es una enfermedad autosómica recesiva , lo que significa que ambas copias del gen contienen la mutación. Ambos padres deben tener una copia de este gen mutado para transmitirlo a su hijo, pero normalmente no muestran signos ni síntomas de la enfermedad.
Un cálculo renal único en niños o cálculos recurrentes en adultos suele ser la primera señal de advertencia de hiperoxaluria primaria. Otros síntomas van desde infecciones recurrentes del tracto urinario , dolor abdominal intenso o dolor en el costado, sangre en la orina , hasta enfermedad renal crónica e insuficiencia renal . [1] La edad de aparición, progresión y gravedad de los síntomas puede variar mucho de una persona a otra, incluso entre miembros de una misma familia. Algunas personas pueden tener casos leves que no se diagnostican hasta bien entrada la edad adulta; otros pueden desarrollar complicaciones graves durante la infancia, lo que puede provocar una muerte prematura. [2] [3]
La acumulación de oxalato en el cuerpo provoca un aumento de la excreción renal de oxalato ( hiperoxaluria ), lo que a su vez produce cálculos en los riñones y la vejiga . Los cálculos causan obstrucción urinaria (a menudo con dolor intenso y agudo), infección secundaria de la orina y, finalmente, daño renal. [2] La hiperoxaluria primaria es causada por defectos genéticos que resultan en la sobreproducción de oxalato. Esto es diferente de la hiperoxaluria secundaria , que es causada por el aumento de la absorción dietética e intestinal de oxalato o la ingesta excesiva de precursores de oxalato. [4]
Los cálculos de oxalato en la hiperoxaluria primaria tienden a ser graves, lo que produce daño renal relativamente temprano (desde la adolescencia hasta la edad adulta temprana), lo que altera la excreción de oxalato y conduce a una mayor aceleración de la acumulación de oxalato en el cuerpo. [ cita necesaria ]
Después del desarrollo de insuficiencia renal, los pacientes pueden desarrollar depósitos de oxalato en los huesos, las articulaciones y la médula ósea. Los casos graves pueden desarrollar problemas hematológicos como anemia y trombocitopenia . La deposición de oxalato en el cuerpo a veces se denomina "oxalosis" para distinguirla de la "oxaluria", que se refiere al oxalato en la orina. [ cita necesaria ]
Se sospecha un diagnóstico de hiperoxaluria primaria según las características del paciente, como cálculos renales en bebés o niños, cálculos renales recurrentes en adultos o antecedentes familiares de hiperoxaluria. En estos pacientes se recomienda el análisis de cálculos y análisis de orina para descartar causas secundarias de hiperoxaluria. Un diagnóstico definitivo de hiperoxaluria primaria requiere pruebas genéticas . Esto se realiza utilizando un panel genético que cubre mutaciones conocidas para los tres tipos de hiperoxaluria primaria. [5] [6]
Los tres tipos principales de hiperoxaluria primaria (PH1, PH2 y PH3) están asociados con mutaciones en genes específicos involucrados en el metabolismo del glioxilato , el precursor del oxalato. Estas mutaciones dan como resultado una disminución de la producción o actividad de las proteínas que participan en la degradación normal del glioxilato, lo que resulta en una sobreproducción de oxalato. [7] Las mutaciones en los genes AGXT y GRHPR causan PH1 y PH2, respectivamente, a través de una disminución de la producción o actividad de las proteínas que producen, lo que detiene la descomposición normal del glioxilato. De manera similar, las mutaciones en el gen HOGA1 causan PH3 debido a mutaciones de pérdida de función que resultan en una función proteica deteriorada. [8]
Se considera que PH1 es la forma más común y que progresa rápidamente, y representa aproximadamente el 80 % de todos los casos diagnosticados actualmente y PH2 y PH3 representan aproximadamente el 10 % de cada uno de los casos actuales. [4] [9] Sin embargo, evidencia reciente ha sugerido que PH2 y PH3 no son tan benignos como se pensaba anteriormente, y hasta el 50% de los pacientes con PH2 desarrollan insuficiencia renal ( enfermedad renal crónica [ERC] etapa 5). [9] Si bien las estimaciones actuales indican que la insuficiencia renal es más rara en pacientes con PH3 en comparación con PH1 y PH2, se ha informado ERC en pacientes con PH3. Además, la prevalencia genética basada en variantes conocidas de PH3 es mucho mayor que la prevalencia diagnosticada de la enfermedad, lo que podría significar una penetrancia incompleta (es decir, una variante presente sin síntomas clínicos) o un subdiagnóstico (es decir, una variante presente con síntomas clínicos pero no diagnosticada). [10]
Se recomienda aumentar la ingesta de agua y alcalinizar la orina para prevenir la precipitación de oxalato en el tracto urinario. Además, la vitamina B6 (piridoxina) se usa para tratar la PH1 porque la alanina glioxilato transaminasa requiere piridoxina como cofactor. En aproximadamente un tercio de los pacientes con PH1, el tratamiento con piridoxina disminuye la excreción de oxalato y previene la formación de cálculos renales. [9] Por el contrario, una restricción en la ingesta de oxalato es de utilidad limitada ya que la principal fuente de oxalato es endógena en la hiperoxaluria primaria. [12]
Lumasiran , un fármaco terapéutico de interferencia de ARN , [13] está indicado para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1) en adultos y niños de todas las edades y está disponible bajo el Programa de Acceso Temprano a Medicamentos (EAMS) del Reino Unido. [14] Lumasiran fue aprobado para uso médico en la Unión Europea y en los Estados Unidos en noviembre de 2020. [15] [16] Además, hay algunos agentes bajo investigación en ensayos clínicos para la HP: Nedosiran (terapia de interferencia de ARN) para PH1, PH2 y PH3; Estiripentol (fármaco antiepiléptico); Oxabact ( Oxalobacter formigenes liofilizado ; y Reloxaliase (enzima que digiere oxalato) para el PH [17] [18]
Nedosiran (RIVFLOZA) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2023. RIVFLOZA es un pequeño ARN de interferencia dirigido por LDHA indicado para reducir los niveles de oxalato urinario en niños de 9 años en adelante y adultos con hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1). y función renal relativamente conservada. La concentración de Rivfloza es de 160 mg/ml y está disponible en jeringas precargadas de dosis única para pacientes de más de 50 kg y en viales de dosis más pequeñas para (0,5 ml) o para aquellos que pesan menos de 50 kg (pediátricos). Se ha establecido la seguridad y eficacia de Rivfloza. en pacientes pediátricos de 9 años y mayores. [19] [20]
La insuficiencia renal es una complicación grave que requiere tratamiento por sí sola. La diálisis puede controlar la insuficiencia renal, pero tiende a ser inadecuada para eliminar el exceso de oxalato. El trasplante renal es más eficaz y es el tratamiento primario de la hiperoxaluria grave. Sin embargo, en última instancia, se requiere un trasplante de hígado (a menudo además del trasplante renal) para corregir el defecto metabólico subyacente. [21] [22]
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