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Fluoración radical

La fluoración radical es un tipo de reacción de fluoración , complementaria a los enfoques nucleofílicos y electrófilos . [1] Implica la reacción de un radical centrado en el carbono generado independientemente con una fuente atómica de flúor y produce un compuesto organofluorado .

Históricamente, solo había tres fuentes atómicas de flúor disponibles para la fluoración radical: flúor (F 2 ), hipofluoritos (reactivos basados ​​en O–F) y XeF 2 . Su alta reactividad y el difícil manejo del F 2 y los hipofluoritos limitaron el desarrollo de la fluoración radical en comparación con los métodos electrofílicos y nucleofílicos. [2] El descubrimiento de la capacidad de los agentes fluorantes electrofílicos N–F para actuar como una fuente atómica de flúor [3] condujo a un renacimiento de la fluoración radical. [2]

Desde entonces se han desarrollado diversas metodologías para la formación de radicales de enlaces C–F. [1] Los intermediarios radicales se han generado a partir de ácidos carboxílicos y derivados del ácido borónico, mediante la adición de radicales a alquenos, o activaciones de enlaces C–H y C–C. Ahora están surgiendo nuevas fuentes de flúor atómico, como los complejos de fluoruro metálico.

Fuentes de flúor atómico

Gas fluorado

El gas flúor (F 2 ) puede actuar como fuente atómica y electrófila de flúor. [4] La débil fuerza de enlace F–F (36 kcal/mol (150 kJ/mol) [5] ) permite la escisión homolítica . Sin embargo, la reacción de F 2 con compuestos orgánicos es altamente exotérmica y puede conducir a fluoraciones no selectivas y escisiones C–C, así como explosiones. [6] Solo se han informado unos pocos métodos de fluoración radical selectiva. [7] [8] El uso de flúor para la fluoración radical se limita principalmente a las reacciones de perfluoración. [5]

Reactivos O–F

El enlace O–F de los hipofluoritos es relativamente débil. En el caso del hipofluorito de trifluorometilo ( CF3OF ), se ha estimado que es de 43,5 kcal/mol (182 kJ/mol). [9] La capacidad del hipofluorito de trifluorometilo para transferir flúor a radicales alquilo se demuestra notablemente mediante la reacción de radicales etilo generados independientemente a partir de eteno y tritio en presencia de CF3OF . [ 10] La alta reactividad de los hipofluoritos ha limitado su aplicación a la fluoración selectiva de radicales. Sin embargo, pueden usarse como iniciadores de radicales para la polimerización . [11]

XeF2

El difluoruro de xenón (XeF 2 ) se ha utilizado principalmente para la fluoración radical en reacciones de fluoración descarboxilativa radical. [12] En esta reacción de tipo Hunsdiecker , el difluoruro de xenón se utiliza para generar el intermediario radical, así como la fuente de transferencia de flúor. [13]

XeF 2 también se puede utilizar para generar radicales arilo a partir de arilsilanos y actuar como una fuente atómica de flúor para proporcionar fluoruros de arilo. [14]

Reactivos N–F

El selectfluor y la N -fluorobencenosulfonimida (NFSI) se utilizan tradicionalmente como fuentes electrofílicas de flúor , pero recientemente se ha demostrado su capacidad para transferir flúor a radicales alquilo. [3] Ahora se utilizan comúnmente como agentes de transferencia de flúor a radicales alquilo. [1]

Otros

Se han descrito ejemplos de fluoración radical utilizando trifluoruro de bromo (BrF 3 ) [15] y disolventes fluorados [16] . Ejemplos recientes de fluoración radical sugieren que los complejos de fluoruro metálico generados in situ también pueden actuar como agentes de transferencia de flúor a radicales alquilo. [ cita requerida ]

Metodologías de fluoración radical

Fluoración descarboxilativa

La termólisis de perésteres de t -butilo se ha utilizado para generar radicales alquilo en presencia de NFSI y Selectfluor. [3] Los intermediarios de los radicales se fluoraron de manera eficiente, lo que demuestra la capacidad de los dos agentes fluorantes electrofílicos para transferir flúor a radicales alquilo.

Los ácidos carboxílicos se pueden utilizar como precursores de radicales en métodos de fluoración radical. Se han utilizado catalizadores metálicos como plata [17] y manganeso [18] para inducir la fluorodescarboxilación. La fluorodescarboxilación de ácidos carboxílicos también se puede activar utilizando catálisis fotorredox . [19] [20] Más específicamente, se ha demostrado que los derivados del ácido fenoxiacético experimentan fluorodescarboxilación cuando se exponen directamente a la irradiación ultravioleta [21] o mediante el uso de un fotosensibilizador . [22]

Fluoración radical de alquenos

Los radicales alquilo generados a partir de adiciones radicales a alquenos también se han fluorado. Se han empleado hidruros [23] y radicales centrados en nitrógeno, [24] carbono, [25] y fósforo [26] , obteniéndose una amplia gama de compuestos fluorados difuncionalizados.

Fluoración de derivados del ácido borónico

Los fluoruros de alquilo se han sintetizado a través de radicales generados a partir de derivados del ácido borónico utilizando plata . [27]

C(español:C ...3)–Fluoración de H

Una ventaja importante de la fluoración radical es que permite la fluoración directa de enlaces C–H remotos. Se han utilizado catalizadores metálicos como el manganeso , [28] el cobre , [29] y el tungsteno [30] para promover la reacción. Las fluoraciones C(sp 3 )–H sin metales se basan en el uso de iniciadores radicalarios ( trietilborano , [31] persulfatos [32] o radicales N -oxilo [33] ) o fotocatalizadores orgánicos. [33]

También se han desarrollado algunos métodos para fluorar selectivamente los enlaces C–H bencílicos . [34]

Activación del enlace C-C

Los ciclobutanoles y ciclopropanoles se han utilizado como precursores radicalarios para la síntesis de β- o γ-fluorocetonas. Los anillos deformados sufren una ruptura del enlace C-C en presencia de un catalizador de plata [35] [36] o de hierro [36] o cuando se exponen a luz ultravioleta en presencia de un fotosensibilizador . [37]

Aplicaciones potenciales

Una posible aplicación de la fluoración radical es el acceso eficiente a nuevas fracciones que sirvan como bloques de construcción en la química medicinal . [38] Los derivados de propelano con grupos funcionales reactivos, como la sal de clorhidrato de 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-amina, son accesibles mediante este enfoque. [38]

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