La degeneración de la retina es una retinopatía que consiste en el deterioro de la retina [1] causado por la muerte progresiva de sus células. [2] Existen varias razones para la degeneración de la retina, incluyendo la oclusión de arterias o venas, retinopatía diabética , RLF/ROP ( fibroplasia retrolental / retinopatía del prematuro ) o enfermedad (generalmente hereditaria ). [3] Estas pueden presentarse de muchas formas diferentes, como alteración de la visión, ceguera nocturna , desprendimiento de retina , sensibilidad a la luz, visión de túnel y pérdida de la visión periférica hasta pérdida total de la visión. [4] De las enfermedades degenerativas de la retina, la retinosis pigmentaria (RP) es un ejemplo muy importante.
Los trastornos degenerativos hereditarios de la retina en humanos exhiben heterogeneidad genética y fenotípica en sus causas subyacentes y resultados clínicos. [a] [6] [7] [8] Estas retinopatías afectan aproximadamente a una de cada 2000 personas en todo el mundo. [5] Se ha atribuido una amplia variedad de causas a la degeneración de la retina, como la alteración de los genes que participan en la fototransducción , la biosíntesis y el plegamiento de la molécula de rodopsina y el soporte estructural de la retina. [7] Las mutaciones en el gen de la rodopsina representan del 25% al 30% (30% al 40% según [9] ) de todos los casos de retinitis pigmentosa autosómica dominante (adRP) [6] [10] [11] [12] en América del Norte. [13] [14] [15] Hay muchos mecanismos de degeneración de la retina atribuidos a mutaciones de la rodopsina o mutaciones que involucran o afectan la función de la rodopsina. Un mecanismo de degeneración de la retina es la sobreexpresión de rodopsina . Se descubrió que otro mecanismo, mediante el cual una mutación causaba una rodopsina truncada, afectaba la función de los bastones y aumentaba la tasa de degeneración de los fotorreceptores . [9]
La muerte de las células fotorreceptoras es el resultado final de la degeneración de la retina. Sin el funcionamiento adecuado de las células fotorreceptoras, la visión no es posible. La pérdida irreversible de estas células se ha atribuido como causa de ceguera en muchos trastornos degenerativos de la retina, incluida la RP. El mecanismo exacto de la muerte de las células fotorreceptoras no se entiende claramente. [6] [16] Entre las posibles causas está la endocitosis de complejos estables formados entre la rodopsina y su proteína reguladora arrestina en ciertos mutantes. [6] Varios estudios también han documentado que la sobreexpresión de la propia rodopsina (se ha demostrado que las mutaciones en los genes implicados en la terminación de la actividad de señalización de la rodopsina causan degeneración por activación persistente de la cascada de fototransducción [17] ) causa la muerte de las células fotorreceptoras y puede inducir la pérdida de células fotorreceptoras en animales transgénicos que expresan rodopsina truncada. Otro mecanismo puede ser la respuesta prolongada de los fotorreceptores y también la desactivación anormal de la rodopsina puede inducir el acortamiento del segmento externo y la eventual muerte del fotorreceptor. [9]
Se cree que en las células fotorreceptoras RP la muerte ocurre por muerte celular programada o apoptosis . [13] [14] [18]
La retinitis pigmentosa es un trastorno neurodegenerativo progresivo , [19] que afecta a 1 de cada 3000 personas [7] y afecta a entre 50 000 y 100 000 personas en los Estados Unidos . La RP autosómica dominante representa aproximadamente el 15 % de estos casos. [20] La retinitis pigmentosa autosómica dominante (ADRP) es un grupo genéticamente heterogéneo de degeneraciones retinianas hereditarias que causan ceguera en los humanos. [17]
La RP comienza con la muerte de las células fotorreceptoras de bastón, que son las únicas células en la retina que expresan rodopsina y que la expresan como su proteína más abundante. Finalmente, la pérdida de células de bastón conduce a la pérdida de células de cono (fotorreceptores de cono), el pilar de la visión humana. [19] Los síntomas de RP incluyen pérdida de sensibilidad a la luz tenue, función visual anormal y depósitos característicos de pigmento en espículas óseas en la retina. Los individuos afectados pierden progresivamente el campo visual y la agudeza visual , y la muerte de las células fotorreceptoras puede conducir en última instancia a la ceguera. [9] Una característica clínica temprana prominente de la retinitis pigmentosa es la pérdida de la visión nocturna como resultado de la muerte de las células fotorreceptoras de bastón. La expresión adecuada del gen de rodopsina de tipo salvaje es esencial para el desarrollo y la función sostenida de las células fotorreceptoras. [13]
Las mutaciones en la rodopsina humana que afectan su plegamiento, tráfico y actividad son las causas más comunes de degeneración de la retina en los pacientes afectados. Una única sustitución de bases en la posición del codón 23 en el gen de la opsina humana (P23H) es la causa más común de ADRP en pacientes estadounidenses. [7] [21] La ADRP debida a mutaciones de la rodopsina tiene una amplia gama de presentación clínica y gravedad. Antes de 1991, la evidencia fenotípica apuntaba a diferentes subconjuntos de ADRP con pronósticos variables . [22] [23] [24] [25] [26] La clasificación molecular de la ADRP y la subclasificación posterior basada en la región de la mutación en el gen de la rodopsina permitieron una mejor predicción del curso particular de una enfermedad. Pero incluso dentro de estos subconjuntos específicos, el pronóstico está influenciado por la mutación específica en sí. [20]
La rodopsina es la opsina de las células fotorreceptoras de los bastones , que son las únicas células de la retina que expresan rodopsina y que la expresan como su proteína más abundante. [19] Es una parte integral de la cascada visual. [13] [20] [27] Es un receptor acoplado a proteína G activado por la luz que inicia la cascada de fototransducción (cascada de transducción visual que tiene lugar en los segmentos externos de los bastones fotorreceptores. [27] ) convirtiendo las señales de luz en señales electrofisiológicas en las neuronas de la retina . Este proceso de transducción de señales fotoactivado es esencial para la visión. [13]
La estructura y función de la rodopsina y el gen que la codifica han sido objeto de un intenso escrutinio durante muchos años porque la rodopsina sirve como un modelo útil para comprender la familia de receptores más grande del genoma humano, los receptores acoplados a la proteína G , y porque los defectos en el gen de la rodopsina son la causa más común de la enfermedad de ceguera hereditaria más común, la retinitis pigmentosa. [19] [28] [29]
El gen humano de la rodopsina es el locus de numerosos alelos vinculados a la enfermedad neurodegenerativa retinosis pigmentaria. [19] Las mutaciones en el gen de la rodopsina representan entre el 25% y el 30% (entre el 30% y el 40% según [9] ) de todos los casos de retinosis pigmentaria autosómica dominante (ADRP). [10] [11] [12] [13] [20] Se sabe que más de 100 mutaciones distintas en la molécula sensible a la luz rodopsina causan (adRP). [7] [9] [13] [27] [30] La mayoría de estas mutaciones son mutaciones sin sentido que afectan a residuos de aminoácidos individuales en la proteína rodopsina. [13] [31] Estas mutaciones afectan el transporte de rodopsina a los segmentos externos de las células fotorreceptoras de bastón, el plegamiento de la rodopsina y la endocitosis de la rodopsina. Las mutaciones en la rodopsina humana que afectan su plegamiento, tráfico y actividad son las causas más comunes de degeneración de la retina en pacientes afectados por RP. [7] Una mutación de sustitución de una sola base del codón 23 del gen de la rodopsina en el que la prolina se cambia a histidina (Pro23His) en el gen de la opsina humana representa la fracción más grande de mutaciones de rodopsina observadas en los Estados Unidos y es la causa más común de ADRP en pacientes estadounidenses. [7] [20] [21]
En 1990, la mutación Pro23His del gen de la rodopsina se informó como la primera mutación asociada con RP. [10] [11] [20] [31] [32] [33] Esta mutación se ha descrito solo en los Estados Unidos, donde sigue siendo el defecto genético descrito con mayor frecuencia en RP. El fenotipo de la RP asociada con la mutación P23H es característicamente relativamente leve pero variable. [10] [11] [12] [20] [31] [32] [33] [34 ] [35] Múltiples estudios han demostrado que el grado de gravedad de una mutación dada en el gen de la rodopsina se basa en gran parte en su posición en la molécula de rodopsina: intradiscal, transmembrana o citoplasmática . [22] [23] [24] [25] [26] [36] [37] [38] Las mutaciones intradiscales tienden a ser menos graves, mientras que las mutaciones que afectan a los dominios citoplasmáticos y a los sitios de unión del retinol tienden a ser muy graves. [22] [38] La gravedad de las mutaciones citoplasmáticas que afectan al mantenimiento de la polaridad de las células fotorreceptoras, como las del extremo C (señal de clasificación de la rodopsina), puede ser resultado de un transporte intracelular inadecuado de la molécula. [20] [27] [39]
Algunas investigaciones han descrito ratones transgénicos mutantes que causan degeneración por activación prolongada de la cascada de fototransducción. [40] En esta investigación, mutaciones nulas en los genes de la rodopsina quinasa [41] y arrestina [42] , cada uno de los cuales desempeña un papel en la terminación de la actividad de la rodopsina, causaron degeneración retiniana dependiente de la luz. [30]
Una fracción de las mutaciones de rodopsina alteran la cola C-terminal de la proteína, como las mutaciones puntuales P347L, P347S, P347R y V345M.3–5 Además, se predice que dos mutaciones de cambio de marco (fs 341del y fs 341-343del) agregan residuos adicionales al extremo C, [43] mientras que Q344ter da como resultado un truncamiento del extremo C , y se cree que una mutación de empalme de intrones (N88) elimina toda la cola C-terminal de la rodopsina. [44] [45] [46]
Los datos indican que la expresión de rodopsina truncada afecta negativamente tanto la función como la salud de los fotorreceptores, comprometiendo la supervivencia de las células bastón. La presencia de opsina truncada puede perjudicar la transmisión sináptica u otros procesos celulares y, finalmente, causar la muerte celular. Grandes cantidades de opsina mal localizada pueden disminuir la disponibilidad de proteínas funcionales en regiones donde se concentra la opsina truncada. La presencia de rodopsina truncada en los segmentos externos causa anomalías funcionales y la localización de rodopsina en los segmentos externos y/o internos induce un aumento de la muerte de las células fotorreceptoras. [44]
Al igual que muchos otros receptores acoplados a la proteína G, la proteína rodopsina sufre endocitosis después de la activación. [7] [47] [48] La perturbación de la regulación endocítica de la rodopsina tiene efectos nocivos sobre la fisiología de las células fotorreceptoras. En ciertos mutantes, la rodopsina y su proteína reguladora arrestina forman complejos estables. Como se mencionó, estos complejos tienen un efecto fatal; cuando se absorben durante la endocitosis, estos complejos causan la muerte de las células fotorreceptoras, porque la rodopsina internalizada no se degrada en el lisosoma, sino que se acumula en los endosomas tardíos. También se informa sobre la formación de complejos tóxicos de rodopsina-arrestina para mutantes de rodopsina humana asociados con formas graves de ADRP. [7] [49] [50] Por ejemplo, las mutaciones en Arg135 están asociadas con formas graves de retinitis pigmentosa y exhiben una alta afinidad por la arrestina, sufren endocitosis y muestran anomalías endosomales. [7]
Las mutaciones sin sentido en el gen de la opsina que afectan a los residuos R135 y K296 del producto proteico causan ADRP y dan como resultado la acumulación de complejos rodopsina-arrestina en la célula fotorreceptora. [7] [49] [50] Se observa que la rodopsina mutante R135 forma un complejo estable con arrestina y sufre endocitosis, lo que da como resultado vesículas endocíticas aberrantes en el sistema de cultivo de células HEK. [50] De manera similar, se observa que la rodopsina K296E se une a la arrestina visual con alta afinidad. Se ha demostrado que esta interacción anormal tiene consecuencias patológicas en la retina. Además de esto, se ha demostrado que los complejos estables de rodopsina y arrestina se localizan incorrectamente y se acumulan en los segmentos internos de los fotorreceptores de bastón del modelo de ratón de ADRP. [7]
Utilizando mutantes que son defectuosos en el tráfico del endosoma tardío al lisosoma, se demostró que la rodopsina se acumula en los compartimentos endosómicos en estos mutantes y conduce a la degeneración retiniana dependiente de la luz. También se demostró que la rodopsina internalizada en las células fotorreceptoras moribundas no se degradaba sino que mostraba características de proteínas insolubles. Estos datos llevaron a la implicación de la acumulación de rodopsina en el sistema endosómico tardío como un nuevo desencadenante de la muerte de las neuronas fotorreceptoras. Por lo tanto, la falta de degradación de la rodopsina internalizada de manera oportuna desencadena la muerte celular de las neuronas fotorreceptoras, lo que sugiere que el recambio lisosomal de la rodopsina es vital para mantener la viabilidad de los fotorreceptores. [7]
No se conocen bien los mecanismos precisos que regulan las vías de señalización de la muerte celular y su interconexión con la endocitosis. Se especula que un componente innato del sistema endolisosomal desempeña un papel crucial en la regulación de las señales de muerte celular que emanan de los endosomas. Este componente detecta la acumulación de rodopsina y luego activa la maquinaria adecuada para ejecutar la muerte celular en la retina. La falla en la degradación adecuada de proteínas y la consiguiente acumulación posterior de proteínas, como en el caso de los complejos rodopsina-arrestina, es una causa bien reconocida de muerte celular en muchos trastornos neurodegenerativos, como la retinitis pigmentosa. [7] [51]
Las mutaciones de genes ADRP no específicos de la retina que codifican proteínas esenciales para el empalme del pre-ARNm pueden ser una causa importante de ADRP. Se han identificado proteínas necesarias para la formación de snRNP U4/U6 estables y para el ensamblaje del tri-snRNP U4/U6.U5, incluidas HPRP3, PRPC8 y PRPF31 ; el funcionamiento adecuado de estas proteínas es necesario para el rendimiento del espliceosoma . [13]
La transcripción de rodopsina es un sustrato de empalme de pre-ARNm afectado por la proteína PRPF31, lo que significa que la rodopsina (RHO) se encuentra entre los genes del sustrato de empalme objetivo para PRPF31. Por lo tanto, se puede entender que las mutaciones en PRPF31 pueden causar formas alternativas, potencialmente no funcionales, de la proteína rodopsina. Se demostró que la expresión de estas proteínas PRPF31 mutantes redujo significativamente la expresión de rodopsina en células de retina cultivadas e indujo la apoptosis de las células de retina, estableciendo un vínculo entre las mutaciones en las proteínas involucradas en el empalme de pre-ARNm y la expresión de un gen crítico específico de la retina, la rodopsina. [13]
Esto demuestra que las mutaciones no relacionadas con la rodopsina también pueden ser críticas en la presentación de trastornos degenerativos de la retina. Sugiere un mecanismo para la degeneración de la retina causado por genes no específicos de la retina, como las mutaciones PRPF31. [13]
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