La deficiencia de properdina es una enfermedad rara ligada al cromosoma X en la que la properdina , un importante factor del complemento responsable de la estabilización de la convertasa C3 alternativa, es deficiente. [1] Hay tres formas de deficiencias de properdina: Tipo I, que se identifica por la ausencia total de la proteína properdina en el plasma, Tipo II, que es una cantidad baja pero detectable de la proteína properdina en el plasma, y Tipo III, que es un caso raro de niveles normales de proteína properdina, pero una variante disfuncional. [2] Uno de los primeros casos estudiados de deficiencia de properdina fue en 1980 por Davis y Forrestal. [3] Estas familias tenían miembros con solo deficiencias parciales que resultaron en un consumo reducido de la proteína C3 . [3] La deficiencia de properdina fue estudiada nuevamente poco después en 1982 por Sjoholm en el que todos los sujetos fallecieron poco después del estudio debido a su enfermedad. [3] El estudio más grande de deficiencia de properdina fue en 1989 por Fijen que incluyó nueve hombres a lo largo de tres generaciones. [3] De los 46 miembros de la familia en el estudio de Fijen, se encontró que los 9 que estaban afectados eran más susceptibles a las enfermedades del género Neisseria . [3]
Como proteína involucrada en la función del sistema inmunológico, los individuos que poseen una deficiencia de properdina no expresan cambios externos en la fisiología o características físicas aberrantes. Sin embargo, los individuos que tienen una deficiencia de properdina tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas, más notablemente causadas por bacterias dentro del género Neisseria , aunque también se han estudiado casos de individuos con bacteriemia recurrente por neumococo como resultado de Streptococcus pneumoniae , otra especie de bacteria de un filo completamente diferente. [3] [4] Debido a una mayor susceptibilidad a la bacteria Neisseria , los individuos con deficiencia de properdina tienen muchas más probabilidades de sucumbir a una infección bacteriana como la meningitis , lo que resulta en una inflamación del cerebro y la médula espinal, que causa fuertes dolores de cabeza, fiebre y rigidez del cuello, y puede resultar en un mayor desarrollo de otras enfermedades meningocócicas y complicaciones extremas como la sepsis . [5] Las personas con deficiencia de properdina también tienen más probabilidades de contraer la enfermedad de transmisión sexual, gonorrea , ya que también es causada por la bacteria Neisseria , que produce hinchazón, picazón, dolor y formación de pus en las membranas mucosas, incluidos, entre otros, los genitales, la boca y el recto. [6]
Como se mencionó anteriormente, no hay indicaciones externas de deficiencia de properdina y, como tal, la deficiencia de properdina solo se puede detectar de manera confiable mediante pruebas de laboratorio. [3] Las pruebas típicas para deficiencias del complemento, como la medición de C3 y C4 , no detectan niveles bajos de ausencia de properdina. [2] Estas vías generalmente no se alteran por ninguno de los tres tipos de deficiencias de properdina, pero incluso cuando se ven afectadas, generalmente está dentro de los niveles normales y no es motivo de preocupación. [2] En cambio, los antecedentes de infección con cualquier cosa del género Neisseria , así como los antecedentes familiares, pueden ser indicadores, pero solo los centros especializados pueden detectar deficiencias de properdina mediante ensayos inmunoquímicos. [2] En particular, el uso de la prueba ELISA resulta ser uno de los métodos más eficaces para detectar la deficiencia de properdina, ya que se espera que el varón sano promedio muestre niveles de antígeno properdina de alrededor de 128,0 unidades ELISA/ml, y las mujeres portadoras obligadas (recordemos que la deficiencia de properdina es una enfermedad ligada al cromosoma X) tienden a mostrar un promedio de 45,6 unidades/ml. [3] Un individuo con deficiencia de properdina debería, por definición, mostrar muy pocos o ningún nivel de antígeno properdina, ya que no posee el gen necesario para producir la proteína. Si bien las deficiencias de properdina son raras, solo se han diagnosticado en caucásicos, pero no en otras razas/etnias. [2]
En lo que respecta a las deficiencias del complemento, no existe cura y los tratamientos para las deficiencias del complemento varían ampliamente. El mejor curso de acción para el manejo es generalmente que un paciente trate la deficiencia del complemento como una deficiencia inmunológica y se vacune contra el microbio asociado con su deficiencia (o el mejor candidato). [7] Como se mencionó anteriormente, las personas con deficiencia de properdina son cada vez más susceptibles a la bacteria Neisseria . Estudios recientes han indicado que las personas con deficiencia de properdina responden bien cuando se las inmuniza con la vacuna antimeningocócica de polisacárido tetravalente, que genera anticuerpos anticapsulares y actividad antimeningocócica bactericida contra los serotipos cubiertos por la vacuna administrada. [2] Se ha informado que la vacuna reduce las probabilidades de reinfección por meningococos en personas que se han sometido al tratamiento, sin embargo, la vacuna no protege contra los meningococos del grupo B y se recomienda la quimioterapia si se desea una protección completa contra todas las variantes de meningococos. [2]
La deficiencia de properdina es causada por un alelo recesivo ligado al cromosoma X, lo que significa que el gen responsable solo está presente en el cromosoma X. Dado que es recesivo, esto significa que la condición solo se puede heredar si los alelos de ambos cromosomas X tienen la deficiencia si el paciente es mujer (xx) o si el paciente solo tiene un cromosoma X, como ocurre con los pacientes varones (xY). Esto significa que una mujer podría ser heterocigota para el alelo (Xx) y no expresar el sistema inmunológico debilitado, ya que se ha demostrado que los individuos con deficiencia parcial de properdina funcionan de manera efectiva igual que los individuos sanos. [3] Esto también significa que cualquier paciente masculino que reciba el alelo recesivo de su madre heredará la deficiencia, independientemente del genotipo de su padre, ya que el padre debe haberle transmitido el cromosoma Y , que no juega ningún papel en los genes con herencia ligada al cromosoma X.
El gen responsable de la producción de properdina, el factor de complemento properdina (CFP), se encuentra en el cromosoma X en las coordenadas: GRCh38: X:47,623,281-47,630,304. [8] Existen tres tipos de deficiencia de properdina, que son causadas por diferentes mutaciones en los exones del gen CFP. [8]
La deficiencia de properdina tipo I puede ser el resultado de una mutación sin sentido en el exón 5 del gen CDP, causada por una transición de C a T en la posición 2767, que da como resultado una terminación temprana de la secuencia y la producción de una proteína properdina inmadura. [8] El tipo I también puede ser el resultado de una transversión de GT en la posición 3511 en el exón 7, causando una sustitución de aminoácidos de gly271 a valina , lo que hace que la proteína no sea funcional. [8] Finalmente, el tipo I puede ser causado alternativamente por una transversión de C a G en el exón 6 en la posición 3041, convirtiendo un codón de serina en un codón de terminación. [8]
Se cree que la deficiencia de properdina tipo II es causada por una o ambas de dos mutaciones en el gen CFP. [8] Una de las mutaciones es una transición de C a T en la posición 2124, ubicada en el exón 4, que convirtió una arginina en un triptófano , lo que resultó en un plegamiento inadecuado de la proteína. [8] La segunda mutación es una transición de G a A en la posición 827 en el intrón 3, que se plantea la hipótesis de que causa un sitio de empalme críptico, lo que resulta en un empalme inadecuado del ARNm. [8]
La deficiencia de properdina tipo III es causada por una mutación de T a G en el exón 9, lo que resulta en una conversión de tyr387 en ácido aspártico , lo que genera una proteína ineficaz. [8]
La deficiencia de properdina tipo I y tipo II da como resultado una ausencia o una presencia extremadamente baja de properdina, mientras que el tipo III da como resultado la presencia de una estructura de proteína properdina disfuncional. [3] En última instancia, los tres tipos tienen el mismo efecto básico, reduciendo las capacidades defensivas contra las bacterias, especialmente las mencionadas anteriormente.
Las deficiencias del complemento son poco frecuentes y actualmente no están bien caracterizadas, por lo que ha sido difícil detectarlas. En la actualidad, las deficiencias del complemento solo comprenden aproximadamente el 2 % de todos los trastornos de inmunodeficiencia primaria . Si bien no se ha evaluado la frecuencia de la deficiencia de properdina en todo el mundo, se ha calculado que el riesgo de infección meningocócica en un individuo con deficiencia de properdina es de alrededor del 50 %. [9]