La púrpura fulminante es un trastorno trombótico agudo, a menudo mortal, que se manifiesta con manchas de sangre, hematomas y decoloración de la piel como resultado de la coagulación en los vasos sanguíneos pequeños dentro de la piel y que conduce rápidamente a la necrosis de la piel y a la coagulación intravascular diseminada . [2] [3]
La púrpura fulminante es causada por defectos en la vía anticoagulante de la proteína C. La identificación de la causa de la púrpura fulminante a menudo depende de la edad del paciente y de las circunstancias de presentación. [2]
Los defectos congénitos (hereditarios) en la actividad de la proteína C son autosómicos dominantes y pueden ser una pérdida parcial o grave de la función. [2] [4] Se han identificado cientos de mutaciones naturales del gen de la proteína C (PROC). [5] [6]
La deficiencia de proteína C adquirida es causada por el agotamiento de la proteína C disponible en el plasma o por una disminución de la síntesis de proteína C (causada por la administración de antagonistas de la vitamina K , insuficiencia hepática grave o complicaciones de la prematuridad). [7]
La púrpura fulminante es una característica de presentación de la sepsis aguda grave, como Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae , estreptococos del grupo A y B , y con menor frecuencia con Haemophilus influenzae , Staphylococcus aureus , Capnocytophaga canimorsus [8] o infecciones por Plasmodium falciparum (malaria), particularmente en individuos con asplenia . [2]
En algunos casos, una combinación de sepsis y un defecto congénito parcial en la vía anticoagulante de la proteína C inicia la púrpura fulminante. [9]
En casos raros, la púrpura fulminante es una manifestación autoinmune contra la proteína C o la proteína S después de infecciones normalmente benignas, como la varicela . [2] [10] A veces, la púrpura fulminante tiene una causa desconocida. [2]
Independientemente de la causa subyacente de la púrpura fulminante, el mecanismo de la enfermedad es similar con una deficiencia en la concentración de proteína C o una disminución en la actividad de la proteína C que promueve la coagulación sanguínea ( trombosis ). [11]
En casos de sepsis grave, hay una activación generalizada de la respuesta inflamatoria sistémica aguda , que incluye la activación de las vías de la coagulación y del complemento , así como la disfunción endotelial . La proteína C activada ayuda a regular la respuesta inflamatoria sistémica. Durante la sepsis, la señalización de las citocinas inflamatorias , la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral , median la transcripción proteica alterada en la respuesta inflamatoria sistémica, lo que resulta en una disminución de la síntesis de las proteínas reguladoras antitrombina , proteína C y proteína S, con un aumento de la síntesis de proteínas protrombóticas Factor VIII , factor de von Willebrand y fibrinógeno . La proteína C activada se une al receptor de proteína C endotelial y posteriormente escinde el receptor 1 activado por la proteasa de células endoteliales, lo que no solo altera los perfiles de coagulación sino que también regula negativamente los mediadores proinflamatorios y proapoptóticos, regula positivamente las vías antiinflamatorias y antiapoptóticas y estabiliza las funciones de barrera de las células endoteliales. [12]
La activación de la coagulación sistémica puede conducir a la disminución de los factores de coagulación circulantes y las plaquetas , lo que posteriormente conduce a sangrado. [13] En la púrpura fulminante temprana, la progresión de la lesión se correlaciona con la apariencia histológica de bloqueo de pequeños vasos sanguíneos de la piel con coágulos de sangre que causan dilatación capilar y congestión con glóbulos rojos. En las lesiones en etapa posterior, hay una lesión isquémica endotelial irreversible con extravasación de células sanguíneas en la dermis y necrosis gangrenosa, a veces con infección secundaria. [14]
El agotamiento de las proteínas anticoagulantes y antiinflamatorias, en particular la proteína C y su cofactor, la proteína S , también puede promover la formación de trombos , inhibir la fibrinólisis y conducir a una mayor activación de las vías inflamatorias. [15] [16]
Las lesiones tempranas de púrpura fulminante se parecen a hemorragias cutáneas traumáticas o erupciones purpúricas , como la púrpura trombocitopénica inmunitaria o la púrpura trombocitopénica trombótica; sin embargo, la púrpura fulminante progresa rápidamente a necrosis, mientras que otras erupciones purpúricas no lo hacen. [2] En la mayoría de los casos, los diagnósticos diferenciales se pueden distinguir de la púrpura fulminante por otros hallazgos clínicos y de laboratorio. [ 2 ]
La apariencia inicial de las lesiones de púrpura fulminante es la de lesiones eritematosas bien delimitadas que progresan rápidamente hasta desarrollar áreas centrales irregulares de necrosis hemorrágica de color negro azulado. [2] Las áreas de necrosis que avanzan suelen estar rodeadas por un borde delgado de eritema que se difumina en la piel adyacente no afectada. La hemorragia en la piel necrótica hace que las lesiones de púrpura fulminante se vuelvan dolorosas, oscuras y elevadas, a veces con formación de vesículas o ampollas (bullas). [17]
La distribución de las lesiones de púrpura fulminante puede ser diferente según la patogenia subyacente. [2] La púrpura fulminante en la sepsis grave se desarrolla típicamente en las extremidades distales y progresa proximalmente o aparece como una erupción generalizada o difusa que afecta toda la superficie corporal. [17] En casos de deficiencia grave hereditaria de proteína C, la púrpura fulminante con coagulación intravascular diseminada se manifiesta en unas pocas horas o días después del nacimiento. [7] [18]
Las características cardinales de las investigaciones de púrpura son las mismas que las de la coagulación intravascular diseminada: tiempos de coagulación plasmática prolongados, trombocitopenia , concentración reducida de fibrinógeno plasmático, aumento de los productos de degradación de la fibrina plasmática y, ocasionalmente, hemólisis microangiopática. [2]
Para las personas que tienen deficiencia congénita grave de proteína C, existen terapias de reemplazo de proteína C, que están indicadas y aprobadas para su uso en los Estados Unidos y Europa para la prevención de la púrpura fulminante. El reemplazo de proteína C a menudo se combina con terapia anticoagulante de heparina de bajo peso molecular inyectable o warfarina oral . [19] [20] [21] [22] [23] Antes de iniciar la terapia con warfarina, se pueden administrar algunos días de heparina terapéutica para prevenir la necrosis por warfarina y otras complicaciones trombóticas progresivas o recurrentes. [7] [23]
La cantidad de plasma fresco congelado necesaria para revertir la coagulación intravascular diseminada asociada con la púrpura fulminante puede provocar complicaciones de sobrecarga de líquidos y muerte, especialmente en neonatos, [7] como lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión . La exposición a múltiples donantes de plasma a lo largo del tiempo aumenta el riesgo acumulativo de infección viral asociada a la transfusión y reacción alérgica a las proteínas del donante que se encuentran en el plasma fresco congelado. [7]
Las reacciones alérgicas y la formación de aloanticuerpos también son complicaciones potenciales, como ocurre con cualquier terapia de reemplazo de proteínas. [7]
La terapia concomitante con warfarina en sujetos con deficiencia congénita de proteína C se asocia con un mayor riesgo de necrosis cutánea por warfarina. [7]
La púrpura fulminante asociada a la sepsis en etapa temprana puede ser reversible con una intervención terapéutica rápida. [2] [7] El tratamiento consiste principalmente en eliminar la causa subyacente y el grado de anomalías de la coagulación y en aplicar un tratamiento de apoyo (antibióticos, expansión de volumen, oxigenación tisular, etc.). Por lo tanto, el tratamiento incluye un manejo agresivo del estado séptico. [ cita requerida ]
La púrpura fulminante con coagulación intravascular diseminada debe tratarse urgentemente con plasma fresco congelado (10–20 ml/kg cada 8–12 horas) y/o concentrado de proteína C para reemplazar las proteínas plasmáticas procoagulantes y anticoagulantes que se han agotado por el proceso de coagulación intravascular diseminada. [2] [3] [4] [7]
La proteína C en plasma en estado estacionario tiene una vida media de 6 a 10 horas, por lo tanto, los pacientes con deficiencia grave de proteína C y que presentan púrpura fulminante pueden ser tratados de forma aguda con un bolo inicial de concentrado de proteína C de 100 UI/kg seguido de 50 UI/kg cada 6 horas. [7] Un total de 1 UI/kg de concentrado de proteína C o 1 mL/kg de plasma fresco congelado aumentará la concentración plasmática de proteína C en 1 UI/dL. [7] Los casos con sangrado patológico comórbido pueden requerir transfusiones adicionales con concentrado de plaquetas (10–15 mL/kg) o crioprecipitado (5 mL/kg). [2]
La necrosis de tejidos blandos establecida puede requerir la extirpación quirúrgica del tejido muerto, fasciotomía , amputación o cirugía reconstructiva. [2]
Las lesiones de púrpura fulminante, una vez establecidas, suelen progresar en un plazo de 24 a 48 horas hasta una necrosis cutánea de espesor total o una necrosis de tejidos blandos. Una vez que las lesiones de púrpura fulminante progresan hasta una necrosis cutánea de espesor total, la curación demora entre 4 y 8 semanas y deja cicatrices grandes. [2]
Sin tratamiento, el tejido blando necrótico puede volverse gangrenoso, lo que lleva a la pérdida de extremidades. [2] La púrpura fulminante a menudo se acompaña de trombosis microvascular e infarto hemorrágico en otros tejidos, como los pulmones , los riñones , el sistema nervioso central y las glándulas suprarrenales , lo que lleva a una falla orgánica múltiple y causa una alta mortalidad inicial y morbilidad a largo plazo en los sobrevivientes. La púrpura fulminante también puede conducir a una trombosis venosa grave de grandes vasos si no se trata en sus etapas iniciales. [2]
La púrpura fulminante secundaria a una infección grave es autolimitante. [2] En los casos de deficiencia de proteína C homocigótica, los episodios de púrpura fulminante y otros eventos trombóticos son recurrentes. [4] Además, la supervivencia infantil debido a la terapia de reemplazo de mantenimiento a menudo se asocia con discapacidad intelectual o discapacidad visual. [2] [24] En el caso de la púrpura fulminante posterior a una infección, se producirán nuevas lesiones mientras estén presentes los autoanticuerpos neutralizantes (1 a 2 semanas después de la presentación). [10]
Generalmente se requiere un equipo de atención multidisciplinario para la rehabilitación después de la púrpura fulminante. [2]
La púrpura fulminante es poco frecuente y se presenta con mayor frecuencia en bebés y niños pequeños [25], pero también puede ser una manifestación rara en adultos cuando se asocia con infecciones graves. [26] Por ejemplo, la septicemia meningocócica se complica con púrpura fulminante en el 10-20% de los casos entre los niños. [27] La púrpura fulminante asociada con deficiencia congénita (hereditaria) de proteína C ocurre en 1:500.000-1.000.000 de nacidos vivos. [28]
Debido a la rareza de la púrpura fulminante y su aparición en grupos de pacientes vulnerables como los niños, la investigación sobre la enfermedad es muy limitada y el conocimiento basado en evidencia es escaso. [ cita requerida ]
Estudios de caso:
La púrpura fulminante fue descrita por primera vez por Guelliot en 1884. [35]