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Omalizumab

El omalizumab , que se vende bajo la marca Xolair entre otras, es un medicamento inyectable para tratar formas alérgicas persistentes graves de asma , pólipos nasales , urticaria (ronchas), [10] [11] y alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E. [12]

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado derivado de ADN recombinante que se une específicamente a la inmunoglobulina E humana libre (IgE) en la sangre y el líquido intersticial y a la forma unida a la membrana de IgE (mIgE) en la superficie de los linfocitos B que expresan mIgE . [13] [14] Su principal efecto adverso es la anafilaxia .

En 1987, Tanox presentó su primera solicitud de patente para los fármacos candidatos anti-IgE. En Estados Unidos, el omalizumab no fue aprobado hasta 2003, y en Europa, hasta 2005, para el asma persistente de moderado a grave y la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales. En febrero de 2024, la FDA lo aprobó también para tratar la alergia alimentaria grave.

Usos médicos

En los Estados Unidos, el omalizumab está indicado para tratar el asma persistente de moderada a grave, la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales y la urticaria idiopática crónica [10] y, a partir de febrero de 2024, la alergia alimentaria. [12]

En la Unión Europea, el omalizumab está indicado para tratar el asma alérgico, la urticaria crónica (de larga duración) espontánea (sarpullido con picazón) y la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales. [11]

En Australia, el omalizumab está indicado para tratar el asma alérgica y la urticaria crónica espontánea . [5]

Asma alérgica

El omalizumab se utiliza para tratar a personas con asma alérgica grave y persistente que no se controla con corticosteroides orales o inyectables. [15] Esos pacientes ya han fracasado en los tratamientos de los pasos I a IV y se encuentran en el paso V del tratamiento. Este esquema de tratamiento es coherente con las directrices ampliamente adoptadas para el manejo y la prevención del asma, emitidas por la Iniciativa Global del Asma (GINA), que fue una organización de directrices médicas lanzada en 1993 en colaboración con el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre , los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y la Organización Mundial de la Salud . [16] Una revisión Cochrane de 2014 encontró que el omalizumab fue eficaz para reducir las exacerbaciones y las hospitalizaciones relacionadas con el asma cuando se usó como complemento de los esteroides. [17]

Urticaria crónica espontánea

El omalizumab está indicado para la urticaria crónica espontánea en adultos y adolescentes (>12 años) que responden mal al tratamiento con antihistamínicos H1 . [18] [19] Cuando se administra por vía subcutánea una vez cada cuatro semanas, se ha demostrado que el omalizumab reduce significativamente la gravedad del prurito y el número de ronchas. [18] [19] [20]

Alergia alimentaria

En febrero de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) agregó una indicación para la alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E para la reducción de reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia, que pueden ocurrir con la exposición accidental a uno o más alimentos. [12] Omalizumab se puede utilizar como monoterapia o en combinación con inmunoterapia oral. [21]

Química y formulaciones

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 glicosilado producido por células de una línea celular adaptada de ovario de hámster chino (CHO). [22] Las moléculas de anticuerpo son secretadas por las células huésped en un proceso de cultivo celular que emplea biorreactores a gran escala . [ cita médica necesaria ] Al final del cultivo, la IgG contenida en el medio se purifica mediante una columna de afinidad utilizando proteína A como adsorbente, seguido de pasos de cromatografía y finalmente se concentra por UF/DF (ultrafiltración pareada/filtración en profundidad). [ cita médica necesaria ]

Mecanismo de acción

La justificación para el diseño de los anticuerpos terapéuticos anti-IgE y los mecanismos farmacológicos de la terapia anti-IgE han sido resumidos en artículos por el inventor de la terapia anti-IgE. [22] [23] [24] [ fuente no primaria necesaria ] A diferencia de un anticuerpo anti-IgE ordinario, no se une a la IgE que ya está unida por el receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) en la superficie de los mastocitos , basófilos y células dendríticas presentadoras de antígenos . [22]

Tal vez el efecto más dramático, que no se previó en el momento en que se diseñó la terapia anti-IgE y que se descubrió durante los ensayos clínicos, es que a medida que la IgE libre en los pacientes se agota por omalizumab, los receptores FcεRI en basófilos, mastocitos y células dendríticas se regulan gradualmente a la baja con una cinética algo diferente, lo que hace que esas células sean mucho menos sensibles a la estimulación por alérgenos. [25] [26] [27] Por lo tanto, los anticuerpos anti-IgE terapéuticos como omalizumab representan una nueva clase de potentes estabilizadores de mastocitos . [24] Ahora se piensa que este es el mecanismo fundamental de los efectos de omalizumab en enfermedades alérgicas y no alérgicas que involucran la desgranulación de mastocitos. Muchos investigadores han identificado o dilucidado una serie de efectos farmacológicos, que ayudan a reducir el estado inflamatorio en pacientes tratados con omalizumab. [28] [29] [30]

IgE en enfermedades alérgicas

Junto con la consecución del objetivo práctico de investigar la aplicabilidad de la terapia anti-IgE como un posible tratamiento para las enfermedades alérgicas, los numerosos ensayos clínicos patrocinados por empresas de TNX-901 y omalizumab en asma, rinitis alérgica, alergia al maní, urticaria idiopática crónica, dermatitis atópica y otras enfermedades alérgicas han ayudado a definir el papel de la IgE en la patogénesis de estas enfermedades alérgicas prevalentes. Por ejemplo, los resultados de los ensayos clínicos de omalizumab en asma han resuelto de forma inequívoca el largo debate sobre si la IgE desempeña un papel central en la patogénesis del asma. [29] Se han realizado numerosos estudios de casos iniciados por investigadores o estudios piloto a pequeña escala de omalizumab en diversas enfermedades alérgicas y varias enfermedades no alérgicas, especialmente enfermedades inflamatorias de la piel. Estas enfermedades incluyen dermatitis atópica, varios subtipos de urticaria física (solar, inducida por frío, inducida por calor local o inducida por presión retardada) y un espectro de enfermedades o afecciones alérgicas o no alérgicas relativamente menos prevalentes, como aspergilosis broncopulmonar alérgica , [31] mastocitosis cutánea o sistémica , sensibilidad al veneno de abeja (anafilaxia), [32] anafilaxia idiopática, trastorno gastrointestinal asociado a eosinófilos, penfigoide ampolloso , [33] cistitis intersticial , [34] pólipos nasales y angioedema idiopático . [35]

Papel en enfermedades no alérgicas

Varios grupos han informado de resultados de ensayos clínicos que indican que el omalizumab puede ser eficaz en pacientes con asma no alérgica. [36] Esto parece ser contrario a la comprensión general de los mecanismos farmacológicos de la terapia anti-IgE discutida anteriormente. [37] Además, entre las enfermedades en las que se ha estudiado la eficacia y seguridad del omalizumab, algunas no son enfermedades alérgicas, porque no intervienen reacciones de hipersensibilidad hacia antígenos externos. Por ejemplo, una parte de los casos de urticaria idiopática crónica [38] [39] y todos los casos de penfigoide ampolloso [33] son ​​claramente enfermedades autoinmunes. En los casos restantes de urticaria idiopática crónica y los de los diferentes subtipos de urticaria física, no se han identificado las anomalías internas que conducen a la manifestación de la enfermedad. A pesar de estos avances, es evidente que muchas de esas enfermedades implican reacciones inflamatorias en la piel y la activación de los mastocitos. Una serie cada vez mayor de artículos ha demostrado que la IgE potencia las actividades de los mastocitos, [40] mientras que el omalizumab puede funcionar como un agente estabilizador de los mastocitos , [24] haciendo que estas células inflamatorias sean menos activas.

Efectos adversos

El principal efecto adverso del omalizumab es la anafilaxia (una reacción alérgica sistémica potencialmente mortal), con una tasa de aparición de 1 a 2 pacientes por cada 1000. [15] [41] Una revisión Cochrane encontró que las reacciones en el lugar de la inyección eran la principal reacción adversa notificada. [17]

Se dispone de estudios limitados para confirmar si el omalizumab aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (CV) o cerebrovascular (CBV). Los estudios de cohorte y controlados aleatorizados han demostrado que el riesgo de desarrollar enfermedad CV/CBV es alrededor de un 20-32% más alto en pacientes que toman omalizumab en comparación con los que no lo toman. [42] [43] Se requieren estudios longitudinales multinacionales adicionales con un mayor número de sujetos para proporcionar una mayor aclaración sobre la relación y la importancia clínica entre el omalizumab y la enfermedad CV/CBV. [42] [43] Debido a la gravedad de los efectos secundarios de la CV/CBV, los médicos y los proveedores de atención médica deben seguir estando atentos y controlar los efectos secundarios cuando tratan a pacientes con omalizumab.

La IgE puede desempeñar un papel importante en el reconocimiento de las células cancerosas por parte del sistema inmunitario. [44] Por lo tanto, el bloqueo indiscriminado de la interacción del receptor de IgE con omalizumab puede tener riesgos imprevistos. Los datos recopilados en 2003 de los ensayos clínicos de fase I a fase III mostraron un desequilibrio numérico en las neoplasias malignas que surgieron en los receptores de omalizumab (0,5 %) en comparación con los sujetos de control (0,2 %). [15] Un estudio de 2012 encontró que era poco probable que existiera un vínculo causal con el cáncer. [45]

Historia

En 1983, el concepto de producto de anticuerpos anti-IgE contra epítopos autólogos de IgE fue descubierto por inmunización monoclonal perinatal con IgE en roedores antes de la aparición de la IgE endógena [46] [47] por Swey-Shen Chen en el Scripps Research Institute (TSRI) y en la Case Western Reserve University (CWRU), [48] y posteriormente confirmado por el Dr. Alfred Nisonoff en la Brandeis University utilizando IgE monoclonal en adyuvante incompleto de Freund en animales perinatales. [49]

Tanox , una compañía biofarmacéutica con sede en Houston, Texas, inició el programa anti-IgE, creó candidatos a fármacos de anticuerpos y en 1987 presentó su primera solicitud de patente sobre el enfoque terapéutico anti-IgE. [50] En 1988, la compañía convirtió un anticuerpo candidato en un anticuerpo quimérico (que más tarde se denominó CGP51901 y se desarrolló posteriormente hasta convertirse en un anticuerpo humanizado, TNX-901 o talizumab ). El concepto terapéutico anti-IgE no fue bien recibido en el período inicial del programa. Los representantes de Ciba-Geigy (que se fusionó con Sandoz para formar Novartis en 1996) pensaron que el programa anti-IgE era científicamente interesante y los ejecutivos de Tanox y Ciba-Geigy firmaron un acuerdo de colaboración en 1990 para desarrollar el programa anti-IgE. [50] [51]

En 1991, después de varias rondas de reuniones previas a la IND (" nuevo fármaco en investigación ") con funcionarios y científicos de la FDA, la FDA finalmente autorizó que se probara el CGP51901 en sujetos humanos. Esta aprobación de la IND para un anticuerpo anti-IgE por primera vez se consideró una valiente demostración de profesionalismo tanto para los funcionarios de la FDA como para el equipo de Tanox/Ciba-Geigy. Los científicos que participaron en la discusión previa a la IND comprendieron que un anticuerpo anti-IgE común (es decir, uno sin el conjunto de la especificidad de unión del CGP51901) invariablemente activaría los mastocitos y los basófilos y causaría un choque anafiláctico y probablemente la muerte entre las personas inyectadas. A pesar de esta preocupación, llegaron a la misma opinión de que, basándose en los datos científicos presentados, el CGP51901 debería tener una distinción absolutamente clara de un anticuerpo anti-IgE común en este sentido. [52] [53] En 1991-1993, investigadores de Ciba-Geigy y Tanox y un grupo de investigación clínica líder (dirigido por Stephen Holgate) en el campo del asma/alergia llevaron a cabo con éxito un ensayo clínico en humanos de Fase I de CGP51901 en Southampton, Inglaterra , y demostraron que el anticuerpo probado es seguro. [54] En 1994-1995, el equipo de Tanox/Ciba-Geigy llevó a cabo un ensayo de Fase II de CGP51901 en pacientes con rinitis alérgica grave en Texas y demostró que CGP51901 es seguro y eficaz para aliviar los síntomas alérgicos. [55]

Mientras el programa anti-IgE de Tanox/Ciba-Geigy ganaba impulso, Genentech anunció en 1993 que también tenía un programa anti-IgE para desarrollar terapias de anticuerpos para el asma y otras enfermedades alérgicas. Los científicos de Genentech habían creado un anticuerpo monoclonal anti-IgE de ratón con una especificidad de unión similar a la de CGP51901 y posteriormente humanizaron el anticuerpo (el anticuerpo se denominó posteriormente "omalizumab"). [13] Esto causó grandes preocupaciones en Tanox, porque había revelado su tecnología anti-IgE y había enviado su candidato a anticuerpo anti-IgE, que se convertiría en CGP51901 y TNX-901, a Genentech en 1989 para que esta última lo evaluara con el fin de considerar el establecimiento de una asociación corporativa. [56] Al no recibir la reconciliación de Genentech, Tanox presentó una demanda contra Genentech por violación de secreto comercial . [56] Casualmente, Tanox empezó a recibir patentes importantes para su invención anti-IgE de la Unión Europea y de los EE.UU. en 1995. [57] Después de un enredo legal de 3 años, Genentech y Tanox resolvieron sus demandas extrajudicialmente y Tanox, Novartis y Genentech formaron una asociación tripartita para desarrollar conjuntamente el programa anti-IgE en 1996. [58] Omalizumab se convirtió en el fármaco de elección para un mayor desarrollo, porque tenía un proceso de fabricación mejor desarrollado que TNX-901. [58] Desde 1996 se han planificado y realizado una gran cantidad de ensayos clínicos patrocinados por empresas y estudios de series de casos iniciados por médicos sobre omalizumab y se han publicado una gran cantidad de informes de investigación, especialmente los de resultados de ensayos clínicos, desde alrededor de 2000, como se describe y se hace referencia en otras secciones de este artículo. En 2007, Genentech compró Tanox a $20/acción por aproximadamente $900 millones. [59] [60]

Sociedad y cultura

Estatus legal

En junio de 2003, Genentech, como filial de Novartis, y Tanox anunciaron que la FDA había aprobado el omalizumab para tratar el asma persistente de moderado a grave en adultos y adolescentes mayores de 12 años. [61]

En octubre de 2005, la EMA emitió la autorización de comercialización de omalizumab para la indicación terapéutica de enfermedad obstructiva de las vías respiratorias a Novartis. [11]

La aprobación por parte de la FDA del omalizumab para la alergia alimentaria en febrero de 2024 se basó en el ensayo OUtMATCH, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó su eficacia y seguridad en personas alérgicas al maní y a otros dos alimentos, entre ellos la leche, el huevo, el trigo, los anacardos, las avellanas o las nueces. [12]

En marzo de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Omlyclo, destinado al tratamiento del asma alérgica persistente grave, la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales (RSCcPN) y la urticaria crónica espontánea (UCE). [1] [62] El solicitante de este medicamento es Celltrion Healthcare Hungary Kft. [1] Omlyclo es un medicamento biosimilar. [1] Es muy similar al producto de referencia Xolair (omalizumab), que fue autorizado en la UE en octubre de 2005. [1] Omlyclo fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2024. [1] [2]

Ciencias económicas

En agosto de 2010, el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido dictaminó que el omalizumab no debía prescribirse en el Servicio Nacional de Salud (NHS) a niños menores de 12 años, ya que los altos costos del compuesto, más de £250 por vial, no representaban un aumento suficientemente alto en la calidad de vida . [63] Sin embargo, en marzo de 2013, NICE emitió un "borrador final de orientación" sobre la autorización de omalizumab, recomendando el medicamento como una opción para tratar el asma alérgica persistente y grave en adultos, adolescentes y niños después de análisis adicionales y la presentación de un "esquema de acceso de pacientes" por parte de Novartis , el fabricante. [64]

En agosto de 2013, un investigador holandés de alto nivel del Centro Médico de la Universidad de Leiden responsable del ensayo TIGER para tratar la artritis reumatoide fue despedido por fraude en la investigación . Como resultado, el ensayo TIGER se detuvo. [65]

En 2020 , en Estados Unidos el omalizumab costaba entre 540 y 4600 dólares al mes. [66]

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