La epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal es un trastorno epiléptico que provoca frecuentes convulsiones violentas durante el sueño. Estas convulsiones a menudo implican movimientos motores complejos, como apretar las manos, subir/bajar los brazos y doblar las rodillas. También son habituales vocalizaciones como gritos, gemidos o llantos. ADNFLE a menudo se diagnostica erróneamente como pesadillas . Los ataques suelen ocurrir en grupos y normalmente se manifiestan por primera vez en la infancia. Hay cuatro loci conocidos para ADNFLE, tres con genes causantes conocidos. Estos genes, CHRNA4 , CHRNB2 y CHRNA2 , codifican varias subunidades α y β del receptor nicotínico de acetilcolina .
ADNFLE es un trastorno de epilepsia parcial caracterizado por breves convulsiones violentas durante el sueño. Las convulsiones son complejas y consisten en movimientos de brazos y piernas, apretar los puños y vocalizaciones como gritos y gemidos. Estas convulsiones suelen ocurrir en grupos y pueden manifestarse por primera vez en la infancia. A menudo se diagnostica inicialmente de forma incorrecta como pesadillas , terrores nocturnos , parasomnias y diversos trastornos psiquiátricos. [ cita necesaria ]
Si bien no se comprende bien, se cree que el mal funcionamiento de los bucles talamocorticales desempeña un papel vital en el ADNFLE. Las razones de esta creencia son tres. En primer lugar, los bucles talamocorticales son importantes durante el sueño y la corteza frontal es el origen de las convulsiones ADNFLE. En segundo lugar, tanto el tálamo como la corteza reciben aportes colinérgicos y las subunidades del receptor de acetilcolina comprenden los tres genes causantes conocidos del ADNFLE. En tercer lugar, el complejo K casi siempre está presente al inicio de las convulsiones. [1] Se cree que la epilepsia es causada porque estas subunidades del receptor se expresan presinápticamente por neuronas que liberan el transmisor inhibidor GABA. Por tanto, la mutación en la subunidad α4 podría provocar una reducción de la liberación de GABA, provocando hiperexcitabilidad. [ cita necesaria ]
La primera mutación asociada con ADNFLE es una transición de serina a fenilalanina en la posición 248 (S248F), ubicada en la segunda región transmembrana del gen que codifica una subunidad α4 del receptor nicotínico de acetilcolina . [2] Usando la numeración basada en la proteína CHRNA4 humana , esta mutación se llama S280F. [3] Los receptores que contienen esta subunidad mutante son funcionales, pero se desensibilizan a un ritmo mucho más rápido en comparación con los receptores de tipo salvaje. Estos receptores que contienen mutantes también se recuperan de la desensibilización a un ritmo mucho más lento que los receptores de tipo salvaje. [4] Estos receptores mutantes también tienen una conductancia de canal único disminuida que los de tipo salvaje y tienen una menor afinidad por la acetilcolina . [5] [6] [7] También es importante destacar que esta mutación, junto con las otras en CHRNA4, produce receptores menos sensibles al calcio . [8]
La segunda mutación ADNFLE descubierta también estaba en CHRNA4 . Esta mutación, L259_I260insL, está causada por la inserción de tres nucleótidos (GCT) entre un tramo de aminoácidos de leucina y una isoleucina . Al igual que con la mutación S248F, la mutación L259_I260insL se localiza en la segunda región transmembrana. Los experimentos electrofisiológicos han demostrado que este mutante es diez veces más sensible a la acetilcolina que el tipo salvaje. La permeabilidad al calcio, sin embargo, disminuye notablemente en los receptores mutantes en comparación con los de tipo salvaje. [9] Además, este mutante muestra una desensibilización más lenta en comparación con los receptores de tipo salvaje y mutantes S248F. [6] [7]
También ubicada en la segunda región transmembrana, la mutación S252L también se ha asociado con ADNFLE. [10] Este mutante muestra una mayor afinidad por la acetilcolina y una desensibilización más rápida en comparación con los receptores de tipo salvaje. [3] [7]
La mutación descubierta más recientemente en CHRNA4 asociada con ADNFLE es T265M, nuevamente ubicada en el segundo segmento transmembrana. Esta mutación ha sido poco estudiada y lo único que se sabe es que produce receptores con mayor sensibilidad a la acetilcolina y tiene una baja penetrancia. [11]
Se ha demostrado que algunas familias no tienen mutaciones en CHRNA4 y, además, no muestran ningún vínculo con él. En cambio, algunas de estas familias muestran un fuerte vínculo en el cromosoma 15 (15q24) cerca de CHRNA3 , CHRNA5 y CHRNB4 . Aún se desconocen los genes causantes en esta área. [12]
Se han encontrado tres mutaciones en el gen CHRNB2 , que codifica una subunidad β2 del receptor de acetilcolina. Dos de estas mutaciones, V287L y V287M, ocurren en el mismo aminoácido, nuevamente en la segunda región transmembrana. La mutación V287L da como resultado receptores que se desensibilizan a un ritmo mucho más lento en comparación con los de tipo salvaje. [13] El mutante V287M muestra una mayor afinidad por la acetilcolina en comparación con los receptores de tipo salvaje. [7] [14] Al igual que con las mutaciones en CHRNA4 , estos mutantes conducen a receptores menos sensibles al calcio. [8]
La otra mutación conocida en CHRNB2 es I312M, ubicada en la tercera región que atraviesa la membrana. Los receptores que contienen estas subunidades mutantes muestran corrientes mucho mayores y una mayor sensibilidad a la acetilcolina que los receptores de tipo salvaje. [15]
Recientemente, se ha descubierto la mutación I279N en el primer segmento transmembrana de CHRNA2 , que codifica una subunidad α2 del receptor nicotínico de acetilcolina similar al nAChR α4 codificado por CHRNA4 . Este mutante muestra una mayor sensibilidad a la acetilcolina y una desensibilización sin cambios en comparación con el tipo salvaje. [dieciséis]
El diagnóstico generalmente se basa en la historia del paciente, aunque los registros de EEG pueden ser confirmatorios si ocurren durante los ataques. [ cita necesaria ]
Normalmente se utilizan fármacos antiepilépticos para combatir el ADNFLE. Estos medicamentos se analizan en el artículo principal sobre epilepsia . [ cita necesaria ]