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Epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal

La epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal es un trastorno epiléptico que provoca frecuentes convulsiones violentas durante el sueño. Estas convulsiones a menudo implican movimientos motores complejos, como apretar las manos, subir/bajar los brazos y doblar las rodillas. También son habituales vocalizaciones como gritos, gemidos o llantos. ADNFLE a menudo se diagnostica erróneamente como pesadillas . Los ataques suelen ocurrir en grupos y normalmente se manifiestan por primera vez en la infancia. Hay cuatro loci conocidos para ADNFLE, tres con genes causantes conocidos. Estos genes, CHRNA4 , CHRNB2 y CHRNA2 , codifican varias subunidades α y β del receptor nicotínico de acetilcolina .

Signos y síntomas

ADNFLE es un trastorno de epilepsia parcial caracterizado por breves convulsiones violentas durante el sueño. Las convulsiones son complejas y consisten en movimientos de brazos y piernas, apretar los puños y vocalizaciones como gritos y gemidos. Estas convulsiones suelen ocurrir en grupos y pueden manifestarse por primera vez en la infancia. A menudo se diagnostica inicialmente de forma incorrecta como pesadillas , terrores nocturnos , parasomnias y diversos trastornos psiquiátricos. [ cita necesaria ]

Causas

Si bien no se comprende bien, se cree que el mal funcionamiento de los bucles talamocorticales desempeña un papel vital en el ADNFLE. Las razones de esta creencia son tres. En primer lugar, los bucles talamocorticales son importantes durante el sueño y la corteza frontal es el origen de las convulsiones ADNFLE. En segundo lugar, tanto el tálamo como la corteza reciben aportes colinérgicos y las subunidades del receptor de acetilcolina comprenden los tres genes causantes conocidos del ADNFLE. En tercer lugar, el complejo K casi siempre está presente al inicio de las convulsiones. [1] Se cree que la epilepsia es causada porque estas subunidades del receptor se expresan presinápticamente por neuronas que liberan el transmisor inhibidor GABA. Por tanto, la mutación en la subunidad α4 podría provocar una reducción de la liberación de GABA, provocando hiperexcitabilidad. [ cita necesaria ]

Fisiopatología

CHRNA4

La primera mutación asociada con ADNFLE es una transición de serina a fenilalanina en la posición 248 (S248F), ubicada en la segunda región transmembrana del gen que codifica una subunidad α4 del receptor nicotínico de acetilcolina . [2] Usando la numeración basada en la proteína CHRNA4 humana , esta mutación se llama S280F. [3] Los receptores que contienen esta subunidad mutante son funcionales, pero se desensibilizan a un ritmo mucho más rápido en comparación con los receptores de tipo salvaje. Estos receptores que contienen mutantes también se recuperan de la desensibilización a un ritmo mucho más lento que los receptores de tipo salvaje. [4] Estos receptores mutantes también tienen una conductancia de canal único disminuida que los de tipo salvaje y tienen una menor afinidad por la acetilcolina . [5] [6] [7] También es importante destacar que esta mutación, junto con las otras en CHRNA4, produce receptores menos sensibles al calcio . [8]

La segunda mutación ADNFLE descubierta también estaba en CHRNA4 . Esta mutación, L259_I260insL, está causada por la inserción de tres nucleótidos (GCT) entre un tramo de aminoácidos de leucina y una isoleucina . Al igual que con la mutación S248F, la mutación L259_I260insL se localiza en la segunda región transmembrana. Los experimentos electrofisiológicos han demostrado que este mutante es diez veces más sensible a la acetilcolina que el tipo salvaje. La permeabilidad al calcio, sin embargo, disminuye notablemente en los receptores mutantes en comparación con los de tipo salvaje. [9] Además, este mutante muestra una desensibilización más lenta en comparación con los receptores de tipo salvaje y mutantes S248F. [6] [7]

También ubicada en la segunda región transmembrana, la mutación S252L también se ha asociado con ADNFLE. [10] Este mutante muestra una mayor afinidad por la acetilcolina y una desensibilización más rápida en comparación con los receptores de tipo salvaje. [3] [7]

La mutación descubierta más recientemente en CHRNA4 asociada con ADNFLE es T265M, nuevamente ubicada en el segundo segmento transmembrana. Esta mutación ha sido poco estudiada y lo único que se sabe es que produce receptores con mayor sensibilidad a la acetilcolina y tiene una baja penetrancia. [11]

15q24

Se ha demostrado que algunas familias no tienen mutaciones en CHRNA4 y, además, no muestran ningún vínculo con él. En cambio, algunas de estas familias muestran un fuerte vínculo en el cromosoma 15 (15q24) cerca de CHRNA3 , CHRNA5 y CHRNB4 . Aún se desconocen los genes causantes en esta área. [12]

CHRNB2

Se han encontrado tres mutaciones en el gen CHRNB2 , que codifica una subunidad β2 del receptor de acetilcolina. Dos de estas mutaciones, V287L y V287M, ocurren en el mismo aminoácido, nuevamente en la segunda región transmembrana. La mutación V287L da como resultado receptores que se desensibilizan a un ritmo mucho más lento en comparación con los de tipo salvaje. [13] El mutante V287M muestra una mayor afinidad por la acetilcolina en comparación con los receptores de tipo salvaje. [7] [14] Al igual que con las mutaciones en CHRNA4 , estos mutantes conducen a receptores menos sensibles al calcio. [8]

La otra mutación conocida en CHRNB2 es I312M, ubicada en la tercera región que atraviesa la membrana. Los receptores que contienen estas subunidades mutantes muestran corrientes mucho mayores y una mayor sensibilidad a la acetilcolina que los receptores de tipo salvaje. [15]

CHRNA2

Recientemente, se ha descubierto la mutación I279N en el primer segmento transmembrana de CHRNA2 , que codifica una subunidad α2 del receptor nicotínico de acetilcolina similar al nAChR α4 codificado por CHRNA4 . Este mutante muestra una mayor sensibilidad a la acetilcolina y una desensibilización sin cambios en comparación con el tipo salvaje. [dieciséis]

Diagnóstico

El diagnóstico generalmente se basa en la historia del paciente, aunque los registros de EEG pueden ser confirmatorios si ocurren durante los ataques. [ cita necesaria ]

Gestión

Normalmente se utilizan fármacos antiepilépticos para combatir el ADNFLE. Estos medicamentos se analizan en el artículo principal sobre epilepsia . [ cita necesaria ]

Notas a pie de página

  1. ^ El Helou J, Navarro V, Depienne C, Fedirko E, LeGuern E, Baulac M, An-Gourfinkel I, Adam C (2008). "Convulsiones inducidas por el complejo K en la epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal". Clínica Neurofisiol . 119 (10): 2201–4. doi :10.1016/j.clinph.2008.07.212. PMID  18762450. S2CID  26640365.
  2. ^ Steinlein O, Mulley J, apuntalamiento P , Wallace R, Phillips H, Sutherland G, Scheffer I, Berkovic S (1995). "Una mutación sin sentido en la subunidad alfa 4 del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal se asocia con la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Nat Genet . 11 (2): 201–3. doi :10.1038/ng1095-201. PMID  7550350. S2CID  210163.
  3. ^ ab Matsushima N, Hirose S, Iwata H, Fukuma G, Yonetani M, Nagayama C, Hamanaka W, Matsunaka Y, Ito M, Kaneko S, Mitsudome A, Sugiyama H (2002). "La mutación (Ser284Leu) de la subunidad alfa 4 del receptor nicotínico neuronal de acetilcolina asociada con la epilepsia del lóbulo frontal provoca una desensibilización más rápida del receptor de rata expresado en los ovocitos". Res. de epilepsia . 48 (3): 181–6. doi :10.1016/S0920-1211(01)00336-9. PMID  11904236. S2CID  36484761.
  4. ^ Weiland S, Witzemann V, Villarroel A, apuntalamiento P , Steinlein O (1996). "Un intercambio de aminoácidos en el segundo segmento transmembrana de un receptor nicotínico neuronal provoca epilepsia parcial al alterar su cinética de desensibilización". FEBS Lett . 398 (1): 91–6. Código Bib : 1996FEBSL.398...91W. doi : 10.1016/S0014-5793(96)01215-X . PMID  8946959.
  5. ^ Kuryatov A, Gerzanich V, Nelson M, Olale F, Lindstrom J (1997). "La mutación que causa la epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal altera la permeabilidad, la conductancia y la activación del Ca2 + de los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa4beta2 humanos". J Neurosci . 17 (23): 9035–47. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-23-09035.1997 . PMC 6573611 . PMID  9364050. 
  6. ^ ab Bertrand S, Weiland S, Berkovic S, Steinlein O, Bertrand D (1998). "Propiedades de mutantes neuronales del receptor nicotínico de acetilcolina de humanos que padecen epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Br. J Pharmacol . 125 (4): 751–60. doi : 10.1038/sj.bjp.0702154. PMC 1571006 . PMID  9831911. 
  7. ^ abcd Bertrand D, Picard F, Le Hellard S, Weiland S, Favre I, Phillips H, Bertrand S, Berkovic S, Malafosse A, Mulley J (2002). "Cómo las mutaciones en los nAChR pueden causar epilepsia ADNFLE". Epilepsia . 43 (Suplemento 5): 112–22. doi : 10.1046/j.1528-1157.43.s.5.16.x . PMID  12121305.
  8. ^ ab Rodrigues-Pinguet N, Jia L, Li M, Figl A, Klaassen A, Truong A, Lester H, Cohen B (2003). "Cinco mutaciones de ADNFLE reducen la dependencia de Ca2 + de la respuesta de acetilcolina alfa4beta2 de los mamíferos". J Physiol . 550 (Parte 1): 11–26. doi :10.1113/jphysiol.2003.036681. PMC 2343021 . PMID  12754307. 
  9. ^ Steinlein O, Magnusson A, Stoodt J, Bertrand S, Weiland S, Berkovic S, Nakken K, Propping P , Bertrand D (1997). "Una mutación de inserción del gen CHRNA4 en una familia con epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Hum Mol Genet . 6 (6): 943–7. doi :10.1093/hmg/6.6.943. PMID  9175743.
  10. ^ Hirose S, Iwata H, Akiyoshi H, Kobayashi K, Ito M, Wada K, Kaneko S, Mitsudome A (1999). "Una nueva mutación de CHRNA4 responsable de la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Neurología . 53 (8): 1749–53. doi :10.1212/wnl.53.8.1749. PMID  10563623. S2CID  27745257.
  11. ^ Leniger T, Kananura C, Hufnagel A, Bertrand S, Bertrand D, Steinlein O (2003). "Una nueva mutación Chrna4 con baja penetrancia en la epilepsia nocturna del lóbulo frontal". Epilepsia . 44 (7): 981–5. doi : 10.1046/j.1528-1157.2003.61102.x . PMID  12823585.
  12. ^ Phillips H, Scheffer I, Crossland K, Bhatia K, Fish D, Marsden C, Howell S, Stephenson J, Tolmie J, Plazzi G, Eeg-Olofsson O, Singh R, Lopes-Cendes I, Andermann E, Andermann F, Berkovic S, Mulley J (1998). "Epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante: heterogeneidad genética y evidencia de un segundo locus en 15q24". Soy J Hum Genet . 63 (4): 1108–16. doi :10.1086/302047. PMC 1377480 . PMID  9758605. 
  13. ^ De Fusco M, Becchetti A, Patrignani A, Annesi G, Gambardella A, Quattrone A, Ballabio A, Wanke E, Casari G (2000). "La subunidad beta 2 del receptor nicotínico es mutante en la epilepsia nocturna del lóbulo frontal". Nat Genet . 26 (3): 275–6. doi :10.1038/81566. PMID  11062464. S2CID  21818633.
  14. ^ Phillips H, Favre I, Kirkpatrick M, Zuberi S, Goudie D, Heron S, Scheffer I, Sutherland G, Berkovic S, Bertrand D, Mulley J (2001). "CHRNB2 es la segunda subunidad del receptor de acetilcolina asociada con la epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante". Soy J Hum Genet . 68 (1): 225–31. doi :10.1086/316946. PMC 1234917 . PMID  11104662. 
  15. ^ Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, Trounce J, Sander T, Bertrand S, Steinlein O (2005). "La mutación I312M de CHRNB2 se asocia con epilepsia y distintos déficits de memoria". NeurobiolDis . 20 (3): 799–804. doi :10.1016/j.nbd.2005.05.013. PMID  15964197. S2CID  29811931.
  16. ^ Aridon P, Marini C, Di Resta C, Brilli E, De Fusco M, Politi F, Parrini E, Manfredi I, Pisano T, Pruna D, Curia G, Cianchetti C, Pasqualetti M, Becchetti A, Guerrini R, Casari G (2006). "El aumento de la sensibilidad de la subunidad alfa 2 del receptor nicotínico neuronal provoca epilepsia familiar con deambulación nocturna y miedo ictal". Soy J Hum Genet . 79 (2): 342–50. doi :10.1086/506459. PMC 1559502 . PMID  16826524. 

Otras lecturas

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